原发性睾丸淋巴瘤（PTL）是一种罕见的结外非霍奇金淋巴瘤（NHL），占NHL的1%~2%。最常见的病理学类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），少见类型为套细胞淋巴瘤、NK/T细胞淋巴瘤及其他T细胞淋巴瘤等。最典型的症状表现为无痛性单侧睾丸肿胀，可持续数周至数个月。PTL的预后极差，常出现中枢神经系统（CNS）及对侧睾丸复发。联合治疗方案包括腹股沟睾丸切除术、蒽环类药物为基础的化疗、对侧睾丸及受累野放疗和CNS预防治疗。目前临床上对PTL的预后指标、是否加用利妥昔单抗、放疗的价值及预防CNS复发的最佳策略等尚存在争议。文章针对这些问题进行综述。
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原发性睾丸淋巴瘤（PTL）是一种少见、恶性程度高的血液系统恶性肿瘤，占非霍奇金淋巴瘤（NHL）的1%~2%和睾丸肿瘤的1%~7%，好发于60岁以上的男性[1]。PTL主要表现为无痛性单侧睾丸肿胀，可经历数月，具有结外侵袭倾向[1]。由于对疾病确切发病机制尚不明确，目前对PTL的最佳治疗方案仍未达成共识，因此积极探索PTL的发病机制和设计新型治疗策略显得尤为重要。现就其病因、诊断及治疗策略等相关问题进行综述。
对于PTL的病因尚不明确，但人类免疫缺陷病毒（HIV）感染对于侵袭性淋巴瘤来说是一个已知的危险因素。淋巴瘤合并HIV感染的患者多见于结外，其中包括睾丸[1]。合并HIV感染的PTL约占睾丸肿瘤的5%，好发于<50岁的群体，预后不佳。尽管为小宗研究，抗艾滋病病毒联合化疗可改善患者的预后[1,2,3]。
典型的PTL以单侧睾丸无痛性肿大起病，40%合并阴囊积液，25%~41%表现B症状（发热、盗汗、体质量减轻），仅10%双侧睾丸同时受累，呈进行性加重。但在病程中有8%~35%患者可累及对侧睾丸和6.0%~16.5%可累及中枢神经系统（CNS）[1]。单纯局部治疗（睾丸切除和放射治疗）的患者中，无进展生存（PFS）率明显下降，复发率高（50%~80%），其中1/3部位为CNS（脑膜或脑实质）或对侧睾丸，也可能向其他结外器官播散，如肺、胸膜、皮肤、软组织和咽淋巴环等[1]。PTL的结外复发频率高的原因不明，一般认为在血睾屏障的庇护下，PTL克隆能够逃避宿主的抗肿瘤反应[1]；Riemersma等[4]报道可能原因为一种特殊的黏附分子的表达模式导致淋巴瘤细胞在细胞外基质细胞的黏附性差。
PTL最常见的病理学类型为弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）（80%~98%），少见类型为套细胞淋巴瘤、结外NK/T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤、结外边缘区淋巴瘤以及ALK-间变大细胞淋巴瘤等[1,5]。DLBCL亚型PTL，通常表达B细胞标记CD19、CD20、CD79a、PAX5；bcl-2蛋白在70%病例表达，但bcl-2易位缺乏；bcl-6很少表达，其中非生发中心（non-GCB）型占60%~96%[5]。通常EB病毒阴性。
另外，Menter等[6]用免疫组织化学方法（IHC）和荧光原位杂交研究了45例PTL患者，发现p53低表达，STAT3磷酸化高水平，磷酸化CXCR4过度表达，NF-κB信号通路上调，提示CXCR4和pCXCR4的表达可以预测不良的PFS（P=0.007）。
PTL患者的基因表达谱显示多为ABC亚型，70%的患者有MYD88突变，19%存在MYD88与CD79a突变共存[7]。另外，在2%~10%的患者中发现无活性的B2M突变、PDL、CIITA及FOXP1重排，提示肿瘤微环境在PTL的发病机制中有重要作用，为以后的治疗提供潜在靶点[8]。
对于PTL的诊断，目前影像学手段主要为B型超声和磁共振成像（MRI），前者可见肿胀的睾丸导致局灶性或弥漫性低回声区[9]；后者可同时评估两个睾丸、睾丸间隙和精索的情况，典型表现包括T2低信号、非均质性钆试剂聚集[10]。经腹股沟睾丸切除术进行病理活组织检查是确诊PTL的金标准，优于细针穿刺和睾丸活组织检查。所有患者应进行HIV血清学检查[3]。由于罕见，常需与精原细胞癌仔细鉴别，以防误诊[11]。
PTL的临床分期，与其他类型的NHL一样，参照目前美国国家综合癌症网络（NCCN）2017.V1版，推荐初次评估进行PET-CT、骨髓活组织检查和怀疑侵犯CNS时行脑脊液及脑MRI。值得强调的是，需仔细检查全身皮肤，因为皮肤DLBCL（腿型）和睾丸DLBCL可共存[12]，而且皮肤是PTL一个潜在的复发部位。仅睾丸受累为ⅠE期，占初诊病例的50%~60%；合并局部引流区（腹膜后或髂）淋巴结受累为ⅡE期（20%~30%）；Ⅲ~Ⅳ期累及远处淋巴结和（或）结外，几乎难以与其他Ⅲ~Ⅳ期淋巴结淋巴瘤区别[1]。PTL呈高度侵袭性，预后极差，对于预后不良因素目前尚无统一意见，可能包括高龄、B症状、ECOG状态差（PS≥2）、超过1处结外病灶、左侧睾丸起病、大包块（直径>9 cm）、侵犯精索、高血清乳酸脱氢酶（LDH）、高血清β2微球蛋白、低清蛋白血症等[1]。
多项研究证明，原发睾丸DLBCL相对于其他类型结外DLBCL预后差，生存期短。腹股沟睾丸切除术是诊断和初始治疗的首选，但仅手术切除是不够的[13]，需后续综合性治疗[1]，包括蒽环类药物为基础的化疗，对侧睾丸及受累野放疗和CNS预防治疗。
在国际结外研究组（IELSG）回顾性研究提示，含蒽环类的化疗方案显著改善PTL患者的预后[14]。一系列回顾性研究及IELSG10的前瞻性研究均提示加入利妥昔单抗化疗可增加疗效[15,16,17]。目前临床上参照最新的NCCN 2017.V1版中DLBCL的治疗方案执行，首选21 d的R-CHOP（利妥昔单抗+环磷酰胺+多柔比星+长春新碱+泼尼松）方案，6~8个周期，5年总生存（OS）率为30%~52%。
PTL的CNS的复发率达6%~16.5%[1]，目前有两种观点：（1）鞘内注射化疗（甲氨蝶呤+阿糖胞苷+地塞米松）；（2）高剂量的甲氨蝶呤全身化疗。由于其侵犯部位主要为脑实质而非脑膜，高剂量的甲氨蝶呤更占优势。有研究显示仅鞘内注射化疗者，CNS复发率大约为6%[18,19]；而另一项研究显示联合鞘内注射化疗和全身大剂量甲氨蝶呤化疗，38例中无CNS的复发[20]。根据目前的NCCN指南2017.V1版，对于那些国际预后指数（IPI）评分高危的患者（4~6个风险因素），需要联合鞘内注射化疗和静脉注射甲氨蝶呤（1.5 g/m2）预防CNS复发。IELSG30为一项正在进行的Ⅱ期临床试验（Clinical Trials.gov identifier：NCT00945724），采用静脉注射甲氨蝶呤（1.5 g/m2）、鞘内注射和脂质体阿糖胞苷联合治疗，并用于合并肾损害及老年患者，旨在探索最佳预防CNS复发的策略。
对侧睾丸复发的高风险可通过预防性对侧睾丸放疗来降低[21]。Zucca等[22]发现不进行对侧睾丸放疗的患者，15年累积对侧睾丸复发率为42%。Gundrum等[23]在一项大宗的案例报道，实际临床工作中仅30%~40%的患者进行对侧睾丸放疗治疗，后续随访中这部分无明显生存优势。而睾丸的放疗会导致局部皮肤急性损伤（可持续数周）、不育、性功能减退及胃肠道反应，甚至远期可导致第二肿瘤的发生。对于放疗的地位还有待于临床进一步考证。
与结内DLBCL一致，根据目前的NCCN指南2017.V1版，推荐PET-CT作为PTL治疗后标准评估。PTL患者复发后预后极差，中位生存期大约2个月[1]。参照NCCN指南2017.V1版对二线化疗方案敏感，且年龄、体能等条件许可的患者，自体造血干细胞移植可作为首选治疗，否则建议进入新药的临床试验。
尽管R-CHOP方案使大部分DLBCL患者受益，但是仍有40%左右的患者复发。来那度胺单独或联合利妥昔单抗在复发难治侵袭性淋巴瘤中的疗效可靠且安全[24]。Chen等[25]在健康受试者中检测来那度胺在精液中的分布，口服2 h和24 h后，在精液中平均浓度分别为478 ng/ml和10.0 ng/ml，远高于血浆中的药物浓度（2 h：219 ng/ml；24 h：不能检测），证实了来那度胺可穿透血睾屏障。虽然来那度胺联合R-CHOP在PTL中的疗效还不明确，但是以上研究结果为R2-CHOP在PTL的应用提供了有力的证据。
PTL与PCNSL表现出高频率的MYD88和CD79a突变，而依鲁替尼主要靶向作用于这条通路[7]。Wilson等[26]报道依鲁替尼在ABC型DLBCL患者中，缓解率为37%（14/38），其中16%（6/38）为完全缓解，而在GCB-DLBCL中的响应率仅为5%（1/20）（P=0.010 6）。Mason等[27]报道依鲁替尼可透过血脑屏障。这些都为设计依鲁替尼在PTL中的临床试验打下了基础。
Jost等[28]报道CXCR4活化是T-ALL的骨髓浸润，病情进展和CNS浸润的重要因素，因此针对CXCR4靶向治疗有望成为淋巴瘤结外复发的一种辅助治疗。
过度活化的NF-κB和STAT3信号通路可能作为PTL治疗的靶点。Lam等[29]在体外对ABC型DLBCL细胞株处理中发现，可被JAK-STAT信号通路的小分子抑制剂与NF-κB通路抑制剂协同杀伤。
PTL是NHL的一种特殊类型，在HIV阳性患者中的发生率高于阴性者。PTL的确诊依赖于睾丸切除术后的病理检测结果，较少出现淋巴瘤症状，与其他类型睾丸肿瘤临床鉴别困难。PTL的生物学行为具有高度侵袭性，预后不佳，对于PTL的治疗方案尚需进一步研究。
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