B细胞慢性淋巴增殖性疾病（B-CLPD）是一组可累及外周血、骨髓以及髓外组织等的惰性成熟小B淋巴细胞克隆增殖性疾病，主要包括慢性淋巴细胞白血病（CLL）、单克隆B淋巴细胞增多症（MBL）、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡型淋巴瘤（FL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、Waldenstrom巨球蛋白血症（WM）、毛细胞白血病（HCL）以及一小部分不能分型的B-CLPD（B-CLPD-U）。这些疾病在细胞形态学、免疫表型、遗传学以及分子生物学上的特征性表现，为此类疾病的诊断及鉴别诊断提供了不同的手段。而在治疗过程中，需根据患者具体状况制定个体化治疗方案。本研究对40例B-CLPD患者进行回顾性分析，探讨此类疾病的临床特点、诊断及治疗方案。

本组40例B-CLPD患者均表现为外周血、骨髓中成熟B细胞克隆增殖，因此，通常情况下通过外周血或骨髓的细胞形态学、免疫学、细胞遗传学和分子生物学（MICM）分型可对此类疾病进行诊断^[1]。此类疾病临床异质性大，大部分患者以头晕、乏力为首发症状；肿瘤浸润所致的贫血多见于WM患者；MZL及MCL患者多伴有脏器淋巴结的肿大。本组2例MCL患者均表现为外周血淋巴细胞显著增多，且1例患者病情进展迅速，治疗反应差，短期内死亡。

在细胞形态学上，B-CLPD肿瘤细胞为分化成熟的小淋巴细胞，单从此形态观察很难将不同类型的B-CLPD患者区分开来，流式细胞技术或免疫分型在此类疾病的鉴别中发挥了至关重要的作用^[4]。按照WHO CLL免疫积分系统，积分4~5分者可诊断CLL，如果CD5阳性、积分<3分，需结合核型分析或FISH的t（11；14）检测结果与MCL进行鉴别。本组患者中，23例诊断为CLL，均表达CD5、CD19、CD23，积分均>4分。

值得一提的是本组1例MCL患者肿瘤细胞CD5阳性，CLL积分达4分，初诊为CLL，但疾病进展较快，进一步通过FISH检测发现存在t（11；14），因此最后诊断为MCL。朱剑锋等^[5]应用FISH技术对7例CLL积分>4分、初始诊断为CLL但治疗效果不佳的患者进行t（11；14）检测，结果t（11；14）均阳性，提示部分MCL患者的免疫分型与CLL相似，因此在实际工作中，对于CD5阳性拟诊为CLL的患者，需进一步行FISH t（11；14）双色融合探针检测，以与MCL相鉴别。而本组1例WM患者以纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）起病。临床上B-CLPD患者常伴有自身免疫性疾病（AID），而文献大多数报道的是CLL/小淋巴细胞淋巴瘤患者，以自身免疫性溶血性贫血（AIHA）为最常见，其次为特发性血小板减少性紫癜（ITP）、纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）等^[6,7]。对于WM患者合并AID国内偶见报道，杨光忠和陈文明^[6]曾报道1例WM合并PRCA患者，给予泼尼松、EPO等治疗后达缓解。

本组6例WM患者肿瘤细胞CD5均阴性，4例CD38阳性，1例CD10阳性者t（8；14）及t（14；18）检测结果均为阴性，从而排除FL及伯基特淋巴瘤（BL）^[1]，进一步基因测序分析发现，该患者存在MYD88 L625P基因突变。因此WM的诊断关键在于骨髓中存在克隆性成熟淋巴细胞的浸润且伴有浆细胞或类浆细胞分化的表现，流式细胞学免疫表型检测对诊断WM至关重要。典型的WM的免疫表型为sIgM、CD19、CD20、CD22阳性，而CD5、CD10、CD23阴性，然而临床上10%~20%的患者CD5、CD10、CD23阳性^[8,9]。由于WM缺乏特异性核型异常及免疫学标志，且细胞形态上有时很难与其他小B细胞肿瘤特别是MZL区分开来，因此常需要进行排除性诊断。2012年Treon等^[10]通过全基因组测序技术对30例WM患者骨髓细胞分析发现，27例（90%）患者存在MYD88 L265P基因突变。其他研究组也在WM中检测出MYD88 L265P，突变率70%~100%^[11,12]。因此美国国立综合癌症网络（NCCN）指南推荐MYD88 L265P基因突变检测可作为区分WM与其他B-CLPD的一种辅助分子学手段。需要指出的是临床上有一小部分MZL患者也存在MYD88 L265P基因突变^[13]。Kalpadakis等^[14]分析了53例曾被诊断为边缘区克隆性B淋巴细胞增多症（CBL-MZ）患者的MYD88 L265P基因突变情况，这些患者中有49%合并单克隆性IgM，结果发现10例（19%）CBL-MZ患者存在MYD88 L265P基因突变。因此对于分泌单克隆IgM且伴MYD88 L265P基因突变的小B细胞淋巴瘤患者，诊断WM还需结合患者组织细胞形态学及免疫分型结果综合分析。

本组26例患者接受治疗，其中含氟达拉滨方案相比其他方案的总缓解率及CR率提高。有1例SMZL患者第1次CHOP方案化疗后未缓解，二线FC方案化疗后达PR。苯丁酸氮芥是最早用于治疗CLL等B淋巴细胞增殖性疾病的药物，由于口服给药，患者的耐受性及依从性良好，且与传统的联合化疗（CHOP、CVP）方案疗效相当，但CR率低^[15]。早期临床研究显示，单用苯丁酸氮芥治疗CLL的CR率仅4%，而单用氟达拉滨达20%^[16]，同时氟达拉滨对患者的长期生存更有益^[17]。但是对于>65岁的CLL患者，氟达拉滨并未显示更好的疗效^[18]。一项随机对照研究结果显示氟达拉滨较CHOP及CAP方案治疗CLL的CR率更高，且患者耐受性更好^[19]。而与单用氟达拉滨相比，氟达拉滨联合环磷酰胺（FC方案）可显著提高疗效^[20]。利妥昔单抗联合其他化疗方案可显著改善CLL患者的预后^[21]。因此目前CLL的一线治疗方案推荐R+FC，然而对于一般情况较差、不能耐受化疗的高龄患者，可考虑选用单用利妥昔单抗或苯丁酸氮芥或二者联合。

对于WM患者，含有蒽环类的药物如多柔比星的价值尚不明确，利妥昔单抗联合环磷酰胺及地塞米松的方案疗效较好，但费用昂贵。虽然氟达拉滨存在干细胞损害导致继发性骨髓增生异常综合征（MDS）或第二肿瘤的风险，然而其能够快速控制病情且疗效反应较持久，在欧洲仍然是较为较流行的方案之一^[22]。对于年龄较大且不考虑自体造血干细胞移植的WM患者，含氟达拉滨方案可作为治疗选择之一，特别是对于结外受累者，氟达拉滨能显著改善预后^[22]。虽然目前新药如苯达莫司汀、依鲁替尼、奥法木单抗、来那度胺等已开始应用于临床且取得了较好的疗效，但考虑到目前的国情及患者自身情况，对于不同类型B-CLPD患者需个体化治疗。