评价复方甘草酸苷防治阿糖胞苷综合征的效果。
收集2010年7月至2016年7月解放军第三〇三医院130例接受中大剂量阿糖胞苷治疗的血液系统恶性肿瘤患者，按随机数字表法将患者分为2组，每组65例。对照组给予阿糖胞苷化疗方案进行常规治疗，试验组在阿糖胞苷化疗方案的基础上联合应用复方甘草酸苷治疗。记录两组皮疹、发热的发生情况，监测血常规及肝、肾功能变化。
试验组和对照组最终完成治疗纳入统计的患者分别为61、63例。试验组和对照组阿糖胞苷综合征发生率分别为8.2%（5/61）和41.3%（26/63），差异有统计学意义（χ2=18.1，P<0.001）；皮疹发生率分别为1.6%（1/61）和12.7%（8/63），差异有统计学意义（χ2=16.3，P<0.001）；发热的发生率分别为6.6%（4/61）和36.5%（23/63），差异有统计学意义（χ2=5.63，P=0.017）。两组的肝损伤发生率及最低血细胞计数比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。
复方甘草酸苷能有效减少阿糖胞苷综合征的发生，但需要更大规模的多中心研究加以确证。
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阿糖胞苷是临床常用的抗肿瘤药物，通常其作用具有剂量-强度效应，因此在能够耐受的范围内，更大的剂量能够带来更好的疗效[1]。对于急性髓系白血病，尤为强调采用中大剂量阿糖胞苷进行诱导和缓解后治疗，以提高缓解率、减少复发[2,3]。然而，随着阿糖胞苷剂量的增加，其非血液学不良反应如发热、皮疹等（阿糖胞苷综合征）也会明显增加，影响患者的化疗依从性。复方甘草酸苷是由甘草酸、甘氨酸、L-半胱氨酸组成的，在保护肝脏的同时有一定抗感染、抗变态反应作用[4]。阿糖胞苷综合征本质上也可视为针对药物的免疫反应[5]，而复方甘草酸苷具有免疫调节作用[6]，有可能减轻阿糖胞苷综合征。基于此，本研究在对血液系统恶性肿瘤患者使用阿糖胞苷的同时应用复方甘草酸苷，旨在减少阿糖胞苷综合征的发生，现报道如下。
将2010年7月至2016年7月于我科因血液系统恶性肿瘤需使用中大剂量阿糖胞苷的患者纳入研究。中大剂量阿糖胞苷定义为单次剂量≥1.0 g/m2，连续或间断使用4次以上。排除同时使用含激素类方案者。在征得患者同意并签署知情同意书后，使用随机数字表法将患者按1∶1分为对照组和试验组。本研究方案经本院医学伦理委员会批准。
试验组在使用阿糖胞苷治疗时同步应用复方甘草酸苷（日本米诺发源制药株式会社）100 ml/d，持续使用至阿糖胞苷治疗结束。对照组单纯给予阿糖胞苷化疗方案进行常规治疗。两组均不限制使用其他护肝药物。
主要观察阿糖胞苷综合征的发生情况。阿糖胞苷综合征的判断标准：从用药开始至用药结束后3 d内出现发热或皮疹中任何一项，即判断为发生阿糖胞苷综合征。次要观察指标为发热（发生率、程度及持续天数）、皮疹发生率及骨髓抑制程度（以粒细胞缺乏持续天数表示）。
采用SPSS 18.0软件进行统计学分析，计量资料符合正态分布者用均数±标准差（
±s）描述，组间比较采用t检验；不符合正态分布者用中位数（P25，P75）描述，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料组间比较采用χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
共130例患者符合入组要求，试验组和对照组各65例。试验组和对照组分别有4例和2例患者未完成治疗即放弃治疗，最终完成治疗纳入统计的患者试验组为61例，对照组为63例。纳入研究的124例患者中，87例为急性髓系白血病，23例为急性淋巴细胞白血病，14例为淋巴瘤。试验组和对照组的患者年龄[（30±14）岁比（35±20）岁，t=1.334，P=0.185）]、性别构成[（男/女构成比例分别为32/29比40/23，χ2=0.213，P=0.275）]和阿糖胞苷的使用剂量[（11±6）g/m2比（11±6）g/m2，t=0.144，P=0.886]比较，差异均无统计学意义。
试验组和对照组阿糖胞苷综合征发生率分别为8.2%（5/61）和41.3%（26/63），差异有统计学意义（χ2=18.1，P<0.001）；皮疹发生率分别为1.6%（1/61）和12.7%（8/63），差异有统计学意义（χ2=16.3，P<0.001）；发热的发生率分别为6.6%（4/61）和36.5%（23/63），差异有统计学意义（χ2=5.63，P=0.017）。试验组和对照组发热持续天数分别为（4.0±0.5）d和（2.3±1.5）d，差异无统计学意义（t=1.03，P=0.313）；最高体温分别为（38.2±1.3）℃和（38.5±0.8）℃，差异无统计学意义（t=0.504，P=0.645）。试验组使用退热药物的比例较对照组下降[0（0/61）比22.2%（14/63），χ2=15.28，P<0.001]，使用抗变态反应药物的比例亦低于对照组[1.6%（1/61）比25.4%（16/63），χ2=14.78，P<0.001]。
试验组最低血细胞计数、粒细胞缺乏持续天数、肝损伤发生率、血清肌酐水平与对照组比较，差异均无统计学意义（均P>0.05），但试验组丙氨酸氨基转移酶水平低于对照组，胆红素水平高于对照组，差异均有统计学意义（均P<0.05）（表1）。试验组胸闷发生率较对照组下降[1.6%（1/61）比22.2%（14/63）]，差异有统计学意义（P<0.001）。
复方甘草酸苷对接受中大剂量阿糖胞苷治疗的血液系统恶性肿瘤患者骨髓抑制状况及肝功能的影响
复方甘草酸苷对接受中大剂量阿糖胞苷治疗的血液系统恶性肿瘤患者骨髓抑制状况及肝功能的影响
| 组别 | 例数 | 骨髓抑制状况 | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 血小板计数最低值[×109/L，中位数（P25，P75）] | 血红蛋白最低值[g/L， ±s] | 中性粒细胞计数最低值[×109/L，中位数（P25，P75）] | 粒细胞缺乏持续时间[d， ±s] | ||
| 对照组 | 63 | 10.1（1，26） | 69±23 | 0.1（0，1.5） | 11±5 |
| 试验组 | 61 | 11.0（1，21） | 72±20 | 0.1（0，1.1） | 10±4 |
| 统计量值 | Z=0.473 | t=0.740 | Z=0.182 | t=1.622 | |
| P值 | 0.657 | 0.453 | 0.821 | 0.112 | |
| 组别 | 例数 | 肝功能 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 丙氨酸氨基转移酶[U/L，中位数（P25，P75）] | 天冬氨酸氨基转移酶[U/L，中位数（P25，P75）] | 胆红素[μmol/L，中位数（P25，P75）] | 肝损伤发生率[例（%）] | 肌酐[μmol/L， ±s] | ||
| 对照组 | 63 | 27.9（7，134） | 27.0（8，119） | 23.9（6，89） | 6（9.5） | 84±36 |
| 试验组 | 61 | 13.2（7，90） | 11.0（1，21） | 27.0（9，196） | 2（3.3） | 76±28 |
| 统计量值 | Z=5.480 | Z=0.381 | Z=5.369 | χ2=1.102 | t=1.330 | |
| P值 | 0.000 | 0.737 | <0.001 | 0.273 | 0.187 | |
注：对照组单纯给予中大剂量阿糖胞苷方案治疗；试验组在阿糖胞苷治疗同时加用复方甘草酸苷治疗；肝损伤定义为丙氨酸氨基转移酶或天冬氨酸氨基转移酶超过正常值2.5倍或以上
阿糖胞苷综合征有时被称为阿糖胞苷发热，最早由Castleberry等[7]报道了6例儿童患者在使用大剂量阿糖胞苷后出现发热、皮疹等不适。阿糖胞苷综合征的发生与阿糖胞苷剂量有一定的相关性，剂量增加时发生率上升[8]。通过综合治疗如补液、碱化等，可在一定程度上减少阿糖胞苷综合征的发生，但发热和皮疹的发生率仍可达14%和22%[9,10]。糖皮质激素在一定程度上可减少阿糖胞苷综合征的发生，但相当一部分患者无效[11]，且使用激素可能会掩盖患者的感染征象，并导致消化性溃疡、高血糖、高血压等诸多不良反应，临床需谨慎使用。
本研究结果表明，对照组和试验组给予阿糖胞苷的剂量相似，但试验组阿糖胞苷综合征的发生率下降，使用退热药物和抗变态反应药物的比例也下降，表明复方甘草酸苷对预防阿糖胞苷综合征有确切的效果。试验组皮疹和发热的发生率分别为1.6%和6.6%，优于既往报道的采用综合治疗方式预防的效果（14%和22%）[9,10]。尽管确切机制尚并不明确，但是有研究表明阿糖胞苷综合征与炎症反应关系密切。有研究对使用大剂量阿糖胞苷的患儿检测其外周血炎性因子水平，结果表明用药后患儿的肿瘤坏死因子α、白细胞介素6和干扰素的水平上升，并在出现发热时达峰值，此后逐步下降[12]。而复方甘草酸苷具有免疫调节、抗变态反应、抑制炎性因子释放的作用[13,14]。因此复方甘草酸苷可能通过抑制免疫反应而减轻患者的阿糖胞苷综合征。
复方甘草酸苷同时能够通过抗氧化应激、调节细胞因子发挥护肝作用[15,16]。由于本研究中不限制其他护肝类药物的使用，因此试验组和对照组的肝损伤发生率差异无统计学意义。但是我们观察到试验组丙氨酸氨基转移酶水平低于对照组，表明复方甘草酸苷在护肝作用上仍然具有一定的优势。复方甘草酸苷并不影响阿糖胞苷导致的骨髓抑制，两组的最低血小板计数、血红蛋白、中性粒细胞计数及粒细胞缺乏持续天数差异均无统计学意义。
总之，本研究表明阿糖胞苷联合复方甘草酸苷可有效减少阿糖胞苷综合征的发生。该药安全性好，使用方便，值得临床进一步探索。
利益冲突 无
