探讨原发性肠道B细胞淋巴瘤患者的临床特征及预后影响因素。
回顾性分析2004年1月至2013年12月福建医科大学附属协和医院血液科50例原发性肠道B细胞淋巴瘤患者的临床资料,对其临床特征及相关预后因素进行分析。
50例患者中男性35例,女性15例,中位年龄58岁(16~79岁)。临床表现以腹痛、腹胀为主[70%(35/50)],常见的发病部位为小肠、回盲部,最常见的病理类型为弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)[54%(27/50)]。随访的43例患者中位生存时间为49.4个月,1、3、5年总生存(OS)率分别为79.1%、72.1%、58.1%。单因素分析结果显示血红蛋白、清蛋白、乳酸脱氢酶、肿物最大直径、国际预后指数(IPI)、Lugano分期、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分是影响患者OS的相关因素。多因素分析显示IPI评分≥2分是肠道B细胞淋巴瘤患者预后的独立危险因素(OR=6.766,95% CI 1.853~24.702,P=0.004)。疗效分析结果显示R-CHOP样治疗组患者的5年累积OS率高于CHOP样治疗组,差异有统计学意义(91.7%比44.7%,P=0.048)。
IPI评分可作为原发性肠道B细胞淋巴瘤指导临床治疗和预后评估的一项重要指标。利妥昔单抗可使部分原发性肠道B细胞淋巴瘤患者的生存获益。
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原发性肠道淋巴瘤是一组异质性结外淋巴瘤,大部分为B细胞淋巴瘤,占原发性胃肠道淋巴瘤的20%~25%[1]。我们对收治的50例原发性肠道B细胞淋巴瘤患者的临床表现、治疗策略及预后影响因素等多方面进行总结分析,以探讨该组疾病的临床特征及预后相关因素,提高临床上对原发性肠道B细胞淋巴瘤的认识。
以2004年1月1日至2013年12月31日福建医科大学附属协和医院收治的50例原发性肠道B细胞淋巴瘤患者为研究对象,参照2008年世界卫生组织(WHO)血液淋巴瘤诊断标准[2]进行病理组织学分型。排除原发性胃淋巴瘤及继发于胃肠道、肠系膜及腹膜的继发性胃肠道淋巴瘤。50例患者中男性35例,女性15例;年龄16~79岁,中位年龄58岁。临床表现以腹痛、腹胀为主[70%(35/50)],其次为贫血[42%(21/50)]、排便习惯改变[16%(8/50)]、腹部包块[10%(5/50)]、发热[2%(1/50)]。发生并发症21例(42%),其中合并消化道出血3例,合并不完全性或完全性肠梗阻3例,合并肠套叠2例,合并肠穿孔1例,合并黄疸1例。此外,伴有淋巴瘤B组症状者19例(38%)。发病部位最常见为小肠18例(36%)、回盲部18例(36%),其次为结肠6例(12%)、直肠肛门4例(8%)和多部位受累4例(8%)。50例患者均经病理证实,其中弥漫大B细胞淋巴瘤(DLBCL)27例(54%),黏膜相关淋巴组织(MALT)淋巴瘤6例(12%)(其中1例同时伴有直肠腺癌),套区细胞淋巴瘤(MCL)4例(8%),滤泡性淋巴瘤(FL)3例(6%),伯基特淋巴瘤2例(4%),介于DLBCL及伯基特淋巴瘤之间1例(2%),慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)1例(2%),6例诊断为B细胞性淋巴瘤,未进一步分型。
50例患者中35例接受手术联合化疗,8例仅接受手术治疗,3例仅予相应的支持治疗,2例接受单独化疗,1例予手术联合化疗后复发接受了放疗,1例予手术联合化疗后行自体造血干细胞移植治疗。接受化疗的患者中除了1例接受1个周期CHOP方案化疗后死亡外,其余均进行了3个周期以上的治疗。
通过电话联系及查阅住院、门诊病历等方式随访。随访截止日期2016年2月29日。疾病总生存(OS)时间指诊断明确至死亡或至末次随访的时间。
采用SPSS 19.0软件对数据进行统计学处理。生存分析采用Kaplan-Meier法,Log-rank法进行检验。多因素分析采用Cox回归模型。以P<0.05为差异有统计学意义。
截至末次随访日,50例患者中43例(86%)获得完整随访资料,失访7例(14%)。死亡19例(44.2%),中位生存时间49.4个月,累积1、3、5年的OS率分别为79.1%、72.1%、58.1%。复发12例,其中局部复发9例(1例累及胃),远处淋巴结或脏器复发2例,骨髓复发1例。1例同时患有直肠腺癌的MALT淋巴瘤患者于2014年出现直肠腺癌复发,但无淋巴瘤进展复发的证据。死亡的19例患者中,14例死于疾病进展或复发,2例死于感染性休克,1例死于消化道大出血,2例无法获知死亡原因。
单因素分析结果显示,乳酸脱氢酶(LDH)、肿物最大直径、血红蛋白、清蛋白、Lugano分期、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分、国际预后指数(IPI)评分、是否使用利妥昔单抗等因素均与OS有关(均P<0.05)。其余因素均与OS无关(均P>0.05)(表1)。
临床病理因素 | 例数 | 总生存率 | P值 | 临床病理因素 | 例数 | 总生存率 | P值 | ||||||
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1年 | 3年 | 5年 | 1年 | 3年 | 5年 | ||||||||
性别 | 病变部位 | ||||||||||||
男 | 30 | 73.3 | 66.5 | 48.0 | 0.229 | 回盲部 | 17 | 82.4 | 70.6 | 58.8 | |||
女 | 13 | 84.6 | 84.6 | 74.0 | 小肠 | 16 | 62.5 | 62.5 | 41.7 | ||||
年龄(岁) | 结肠 | 3 | 100.0 | 66.7 | 66.7 | 0.212 | |||||||
<60 | 23 | 73.9 | 69.3 | 56.0 | 0.805 | 直肠/肛门 | 4 | 100.0 | 50.0 | 25.0 | |||
≥60 | 20 | 85.0 | 75.0 | 61.4 | 多部位 | 3 | 100.0 | 66.7 | 66.7 | ||||
B症状 | 肿物最大直径(cm) | ||||||||||||
有 | 16 | 75.0 | 62.5 | 54.7 | 0.258 | ≥10 | 10 | 70.0 | 60.0 | 45.0 | 0.039 | ||
无 | 27 | 81.5 | 77.8 | 60.7 | <10 | 25 | 84.0 | 79.8 | 68.8 | ||||
并发症 | Lugano分期 | ||||||||||||
有 | 21 | 76.2 | 66.7 | 57.1 | 0.551 | Ⅰ | 10 | 90.0 | 90.0 | 67.5 | |||
无 | 22 | 81.8 | 77.0 | 59.2 | Ⅱ(Ⅱ1、Ⅱ2、ⅡE) | 26 | 80.8 | 73.1 | 55.7 | 0.037 | |||
血红蛋白 | Ⅲ~Ⅳ | 7 | 57.1 | 42.9 | 21.4 | ||||||||
正常 | 26 | 88.5 | 84.6 | 69.6 | 0.018 | ECOG评分 | |||||||
降低 | 17 | 64.7 | 52.3 | 41.8 | 0~1分 | 24 | 91.7 | 91.7 | 73.5 | 0.000 | |||
清蛋白(g/L) | ≥2分 | 19 | 63.2 | 47.4 | 25.3 | ||||||||
≥30 | 34 | 82.4 | 76.2 | 65.8 | 0.001 | IPI评分 | |||||||
<30 | 9 | 66.7 | 55.6 | 13.9 | 低危 | 21 | 90.5 | 85.2 | 78.1 | ||||
乳酸脱氢酶水平 | 低中危 | 16 | 81.3 | 75.0 | 50.6 | 0.000 | |||||||
正常 | 31 | 93.5 | 86.8 | 71.0 | 0.000 | 中高危 | 4 | 25.0 | 25.0 | 25.0 | |||
升高 | 9 | 44.4 | 33.3 | 33.3 | 高危 | 2 | 50.0 | 0 | 0 | ||||
病理分型 | 治疗方案b | ||||||||||||
DLBCL | 23 | 87.0 | 82.6 | 68.2 | 单纯手术 | 5 | 40.0 | 40.0 | 40.0 | ||||
MALT淋巴瘤 | 6 | 66.7 | 66.7 | 50.0 | 单纯化疗 | 2 | 100.0 | 0 | 0 | 0.116 | |||
伯基特淋巴瘤 | 2 | 50.0 | 0 | 0 | 0.604 | 手术+放化疗 | 34 | 85.3 | 76.4 | 59.9 | |||
MCL | 3 | 100.0 | 66.7 | 66.7 | 利妥昔单抗c | ||||||||
FL | 2 | 50.0 | 50.0 | 50.0 | 使用 | 13 | 100.0 | 91.7 | 91.7 | 0.048 | |||
其他类型a | 7 | 71.4 | 57.1 | 38.1 | 未使用 | 19 | 84.2 | 73.7 | 44.7 |
注:DLBCL为弥漫大B细胞淋巴瘤;MALT为黏膜相关淋巴组织;MCL为套细胞淋巴瘤;FL为滤泡性淋巴瘤;ECOG为美国东部肿瘤协作组;IPI为国际预后指数;a包括慢性淋巴细胞白血病(CLL)/小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)1例,介于伯基特淋巴瘤和DLBCL之间1例,未具体分型5例;b未列入移植1例、支持治疗1例;c未列入移植1例、单纯化疗2例
将单因素分析中差异有统计学意义的因素纳入Cox比例风险回归模型,行多因素分析,结果显示IPI≥2分为影响患者OS的危险因素(OR=6.766,95% CI 1.853~24.702,P=0.004)。
39例患者接受化疗,14例接受R-CHOP样方案化疗,且CD20检测均为阳性;21例予CHOP样方案化疗。两组Kaplan-Meier生存分析显示,R-CHOP样方案化疗组的OS率优于CHOP样方案化疗组,R-CHOP样方案化疗组的5年累积OS率有所改善(91.7%比44.7%,P=0.048)(图1)。
原发性肠道淋巴瘤的高发年龄段为45~60岁,男性比女性多见[3,4]。本研究患者中位发病年龄为58岁,男女比例为2.33∶1,多发于小肠和回盲部,大多数为单部位侵犯,多部位受累少见。原发性肠道淋巴瘤多数为B细胞表型,本研究中DLBCL和MALT淋巴瘤分别占54%、12%,伯基特淋巴瘤和小细胞性淋巴瘤所占比例均较低,与文献[5]报道相符。
多数研究支持肿瘤分期可作为原发性胃肠道淋巴瘤评估预后的影响因素[4]。为了更好地对原发性胃肠道淋巴瘤进行临床分期评估,部分学者在Ann Arbor分期的基础上作出了相应的修改,如Musshoff分期和Lugano分期,但均未得到一致的肯定。大多数原发性肠道淋巴瘤患者临床分期较早[6],本研究的临床分期的评估参照Lugano分期,得到类似的结果,83.7%(36/43)的患者发病时处于Ⅰ~Ⅱ期,而Ⅲ~Ⅳ期的患者仅占16.3%(7/43)。单因素生存分析显示Lugano分期对患者的OS有影响(P=0.038),但进一步进行Cox多因素分析,未显示Lugano分期是患者预后的独立危险因素(P>0.05)。此外,有部分研究使用的是国际公认的TNM分期系统。常树建等[7]对73例胃肠道淋巴瘤进行研究,结果显示TNM中的T分期(浸润深度)及M分期(是否远处转移)可作为PGIL的预后评估因素。T分期对手术治疗患者术后评估化疗效果也有一定的指导意义,但是对于非手术患者如何得到肿瘤浸润的深度是一个难题。
IPI对结内淋巴瘤预后的评估价值已得到肯定,对于胃肠道淋巴瘤,国内外多项研究结果也支持其可作为PGL-非霍奇金淋巴瘤的预后因子[8,9]。本研究中不同危险分层生存结果显示,低危组及低中危组早期OS率相似,在50个月时逐渐出现差异,而中高危组及高危组的OS率较差,差异有统计学意义(P=0.000)。中高危组及高危组患者1年生存率也不高,可见危险分层高的患者预后较差。对其进一步行Cox多因素回归分析,结果显示IPI评分为OS的独立预后因素。由此本研究认为IPI评分(≥2分)可作为原发性肠道B细胞淋巴瘤预后评估的危险因素。
原发性肠道淋巴瘤的治疗方法在早年多以手术治疗为主,手术切除病灶可解决并发症问题,缓解各种症状,同时也是取得明确的病理诊断和临床分期的重要手段。既往因并发症需要手术者占9.3%~23.8%,而目前此比例已上升至55.4%[3],本组有42%的患者出现了并发症,且绝大多数通过手术方式解决,这也是外科手术常作为原发性肠道淋巴瘤的主要治疗手段的原因,但是目前其地位和价值受到了质疑。中山大学肿瘤中心一项原发性肠道淋巴瘤的研究结果显示手术及根治性手术治疗并不能提高患者的生存率[10]。Cirocchi等[11]进行了回顾性分析,比较接受手术或手术联合放化疗治疗的318例胃肠道淋巴瘤患者与仅接受化疗或放疗的383例患者间的疗效、无病生存(DFS)、OS的差异,结果显示前者较后者具有更高的缓解率,而后者DFS时间较前者长,但两组间OS率相当,差异无统计学意义。平凌燕等[12]则认为手术并未增加原发性肠道淋巴瘤患者的生存风险。结合本研究及国内外目前研究结果,我们认为在明确诊断的预后良好的原发性肠道淋巴瘤患者中,应首先考虑以化疗为主的保守治疗,手术治疗对出现并发症和肿瘤负荷过大的患者更有意义。
利妥昔单抗是针对B细胞表面分化抗原CD20的靶向药物,然而其在原发性胃肠道淋巴瘤中的作用尚未被肯定。Kim等[13]对345例肠道DLBCL进行了研究,联合利妥昔单抗治疗的肠道DLBCL者与未使用者的OS率并无差别。而另有部分学者认为利妥昔单抗可使胃肠道淋巴瘤患者的生存获益[14,15]。本研究对R-CHOP样化疗组与CHOP样化疗组进行生存分析,结果表明联合利妥昔单抗对部分原发性肠道B细胞淋巴瘤患者的OS率有所改善,但需进行进一步的前瞻性研究证实。
综上所述,原发性肠道B细胞淋巴瘤好发于中老年男性,病变多位于小肠、回盲部,临床表现缺乏特征性,多数以腹痛、腹胀为首发症状,常伴有梗阻、穿孔等并发症,最常见的病理类型为DLBCL。本研究结果显示IPI评分可作为原发性肠道B细胞淋巴瘤指导临床治疗和预后评估的一项重要指标,利妥昔单抗的使用可改善部分患者的预后。
利益冲突 无