第23届欧洲血液学年会（EHA）于2018年6月14日至17日在瑞典首都斯德哥尔摩召开。淋巴瘤的最新治疗进展历来是与会专家关注焦点。本文对侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（NHL）的最新治疗进展进行简要综述。

tisagenlecleucel是全球第一个集中生产的CAR-T细胞。较早的研究已经证实tisagenlecleucel治疗复发难治弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）获得了良好的疗效。在本次大会上报道了tisagenlecleucel用于治疗既往接受二线及以上治疗的复发难治DLBCL的临床研究（JULET）的数据更新分析^[1]。截至2017年12月8日，165例患者纳入研究，111例患者接受了1次及以上的tisagenlecleucel输注（中位剂量3×10⁸个）。92 %的患者接受了桥接治疗，93 %的患者接受了清除淋巴细胞的化疗。入组的患者中，76 %的患者为Ⅲ~Ⅳ期，17 %为双打击淋巴瘤或三打击淋巴瘤（myc/bcl-2/bcl-6）；57 %为生发中心B细胞型（GCB型），41 %为活化B细胞型（ABC型）。49 %的患者既往接受过自体造血干细胞移植（ASCT）。疗效方面：总有效率（ORR）为52 %，其中完全缓解（CR）率为40 %，部分缓解（PR）率为12 %。既往ASCT和双打击的亚组间疗效相当。中位有效持续时间（DOR）未达到；预计12个月无复发率为65 %；所有接受输注的患者中位总生存（OS）时间为11.7个月，预计12个月OS率为49 %。在缓解期间，无患者行异基因造血干细胞移植或ASCT。在获得疗效的患者中通过实时荧光定量聚合酶链反应（qPCR）在外周血中检测到tisagenlecleucel最长达693 d。8周内3~4级的不良事件为细胞因子风暴（CRS）（3级14 %，4级8 %）、神经系统不良事件（12 %，无患者出现脑水肿）、血细胞减少持续超过28 d（32 %）、感染（20 %）和中性粒细胞减少性发热（14 %）。15 %的患者使用了tocilizumab治疗CRS。3例患者在输注后30 d内死亡（均为疾病进展）。无患者因tisagenlecleucel或CRS死亡，无因疾病进展以外的原因而发生新的死亡。JULET研究证实tisagenlecleucel治疗既往接受多线化疗的复发难治DLBCL有效率高，随着随访时间的延长，再次证实了早前的结果，获得了持久的疗效，并且可以通过对研究人员的培训有效控制CRS等不良反应，无治疗相关死亡。

lisocabtagene maraleucel（LISO-CEL，JCAR017）用于复发难治B细胞NHL[DLBCL、原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）、滤泡性淋巴瘤（FL）3B或套细胞淋巴瘤（MCL）]的Ⅰ期临床研究（NCT02631044）正在进行中。本次大会报告了其初期入组人群的长期随访结果^[2]。截至2017年10月9日，91例患者接受了安全性评估，88例患者接受了疗效评估。35%的患者出现CRS，其中1例患者出现3~4级CRS。19%的患者出现中枢神经系统不良反应，3~4级中枢神经系统不良反应发生率为12%。出现CRS及中枢神经系统不良反应的中位时间分别为5 d和10 d。21%的患者接受了托珠单抗（tocilizumab）和地塞米松治疗。全部患者和DLBCL亚组的ORR分别为74%和80%，CR率分别为52%和55%；DLBCL患者CAR-T细胞DL2剂量组（1×10⁸个）获得了更持久的缓解，6个月的无进展生存（PFS）率和OS率均为50%。LISO-CEL治疗复发难治B细胞NHL获得了持久的疗效，而且DLBCL患者接受1×10⁸个CAR-T细胞治疗的效果更为持久。所有治疗组的急性不良反应均可控。

ZUMA-1试验（NCT02348216）中的axicabtagene ciloleucel（AXI-CEL）是一种抗CD19的三代CAR-T细胞，既往研究显示，ZUMA-1试验中AXI-CEL治疗难治DLBCL的ORR达到了82%，其中CR率达到了58%^[3]。本次大会报告了ZUMA-1研究中既往接受治疗情况对AXI-CEL治疗效果的影响^[4]。观察2~3种既往治疗（LoT）与超过4种LoT对AXI-CEL治疗的影响。所有患者均在接受低剂量化疗后给予1×10⁶/kg CAR-T细胞治疗。截至2017年11月8日，中位随访时间为15.4个月，共108例患者接受AXI-CEL治疗；其中57%既往接受2~3个治疗方案，40%接受≥4个治疗方案。2~3 LoT组与≥4 LoT组ORR分别为94%和67%，CR率分别为65%和53%，随访至数据分析时两组仍有44%和42%的患者持续有效，12个月的OS率分别为65%和51%。几乎所有患者均出现了3级以上不良事件，两组间3级以上不良反应发生率相似，主要为CRS和中枢神经系统不良反应。该研究提示无论既往治疗的情况如何，对于难治DLBCL患者可从AXI-CEL治疗中长期临床受益。

在CAR-T细胞治疗的安全性方面，本次大会有一项仅纳入20例CAR-T细胞治疗复发难治侵袭性B细胞淋巴瘤患者的研究^[5]。提示治疗前患者血清白细胞介素（IL）-2、IL-4水平可能与3级及以上的中枢神经系统不良反应有关，乳酸脱氢酶（LDH）水平可能与3级及以上的CRS有关。提示在CAR-T细胞治疗前需降低肿瘤负荷，以提高安全性。

从上述研究中可以看出，CAR-T细胞治疗复发难治DLBCL患者具有较高的有效性和较为持久的疗效。安全性方面，常见不良事件为CRS和中枢神经系统不良反应，总体来讲可控。CAR-T细胞是复发难治DLBCL最具前景的治疗手段之一，目前已经被美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗复发难治DLBCL，进一步的研究结果值得期待。

除CAR-T细胞治疗外，新药治疗侵袭性B细胞NHL也备受关注，本次会议上报告了多项正在进行的临床研究。程序性细胞死亡受体1（PD-1）抑制剂也是备受瞩目的免疫治疗策略。本次会议报告了完全人源化抗程序性细胞死亡受体-配体1（PD-L1）单抗atezolizumab（atezo）联合R-CHOP（R-CHOP-atezo）方案治疗初治DLBCL安全性及有效性的Ⅰ~Ⅱ期临床研究的中期结果^[6]。研究主要目的是评价R-CHOP-atezo方案在初治DLBCL患者中的安全性和早期疗效。42例晚期[Ⅲ~Ⅳ期、国际预后指数（IPI）评分≥2分或Ⅱ期伴有巨块病变]DLBCL患者接受8个周期R-CHOP-atezo的诱导治疗，诱导后达CR的患者接受16个疗程atezo（1 200 mg第1天，每21 d重复）巩固治疗。20例患者接受了持续的诱导治疗，17例完成诱导，14例进入巩固治疗。15例可评价疗效患者诱导后CR率达到87%。3~4级不良事件发生率为64%，常见的为粒细胞缺乏和粒细胞缺乏性发热（FN）。该研究提示一线R-CHOP-atezo方案在初治DLBCL患者中疗效令人鼓舞。

polatuzumab vedotin（POLA）是一种抗CD79b单抗与抗微管药物的共轭药物。本次大会上报告了POLA联合BR方案治疗复发难治FL和DLBCL安全性和有效性的Ⅰ_B~Ⅱ期临床研究结果^[7]。该研究共纳入80例FL和80例DLBCL患者，按1∶1比例随机分配分别接受6个周期的POLA+BR或BR方案治疗。首要研究终点是治疗结束后6~8周PET评价的CR（PET-CR）率。无论在FL组还是DLBCL组，POLA+BR方案的3~5级不良反应发生率均高于BR方案。3~5级不良反应包括血细胞减少、粒细胞缺乏伴发热和感染。5级不良反应发生情况在两个治疗方案之间未见明显差异。FL患者POLA+BR方案与BR方案间的PET-CR率和PFS未见差异；DLBCL患者POLA+BR方案的PET-CR率（40%比15%）、中位PFS时间（6.7个月比2.0个月）和OS时间（11.8个月比4.7个月）均明显优于BR方案。使用POLA+BR方案二线、三线、复发难治DLBCL患者的PFS时间和OS时间较BR方案均显著延长。该研究提示POLA+BR方案不良反应符合预期且可控；在FL患者中POLA+BR方案与BR方案的PER-CR率相似；而在DLBCL中POLA+BR方案较BR方案的PET-CR率明显升高，PFS时间和OS时间显著延长，且与既往治疗无关，提示POLA+BR方案在复发难治DLBCL治疗中具有良好前景。

较早的研究显示，来那度胺联合利妥昔单抗+CHOP方案（R2+CHOP）治疗DLBCL获得了很好的疗效^[8]。本次会议上还报告了R2+CHOP方案治疗初治DLBCL的长期随访结果^[9]。来自两个中心的108例DLBCL患者，中位年龄69岁；GCB型占41.7%，non-GCB型占38%。中位随访5.1年，5年PFS率为65.4%，OS率为77.4%。在13例复发患者中，只有2例中枢神经系统复发。亚型分析：GCB型5年PFS率为55.8%，OS率为71.7%；non-GCB型5年PFS率为65.7%，OS率为75.3%。只有4例患者出现4~5级不良反应，轻、中度不良反应包括：感染、血栓形成和持续性神经病变。心血管疾病3例。8例（6.4%）患者继发恶性肿瘤：1例急性髓系白血病，2例第二淋巴瘤（T细胞），5例其他实体瘤。该长期随访的数据显示，R2+CHOP方案治疗初治DLBCL获得了很高的PFS率和OS率，并且能克服non-GCG亚型对预后的不利影响。第二肿瘤的发生率很低，并且发现即使在有中、高危中枢神经系统IPI风险的患者中（中危73.1%，高危20.4%），中枢神经系统复发率低于预期，表明来那度胺的加入可降低中枢神经系统受累的风险。

来那度胺、依布替尼联合利妥昔单抗（iR2）方案治疗复发难治且不适宜ASCT的DLBCL患者Ⅰ_B期研究发现，全部患者ORR为43%，non-GCB患者ORR为61%，中位持续缓解时间为16个月。本次会议上发表了该研究的中期分析结果^[10]。42例患者进入Ⅱ期研究，中位年龄为63岁，62%为男性，Ⅳ期患者占62%，26%患者为原发难治。iR2方案显示出积极的活性：在最初入选的28例患者中，17例获得了疗效（9例CR，8例PR），ORR为61%，中位DOR为10个月。2例患者病情稳定。截至中期评价时，所有42例患者中位PFS时间为5个月，57%的患者仍在接受治疗。79%的患者发生3级以上的不良反应，57%的患者3级以上不良反应与治疗药物相关。发生率超过5%的3~4级不良反应是中性粒细胞减少（19%）、贫血（14%）和皮疹（12%）。iR2方案在复发难治且无法行ASCT的DLBCL患者中表现出了令人鼓舞的疗效和安全性，该研究目前正在进行中，结果令人期待。

大会还报告了JULIET研究tisagenlecleucel的疗效与治疗前肿瘤组织中生物标志物相关性的分析^[11]。该分析纳入的生物标志物包括CD19、PD-L1以及T细胞或非T细胞免疫检查点分子（PD-1、LAG3、TIM3），将PD-1阳性表达细胞中共存PD-L1阳性表达细胞的比例定义为PD-1/PD-L1交互分数；检测组织为基线采集的中性甲醛溶液固定、石蜡包埋的肿瘤组织样本；检测方法为免疫荧光法，并使用图片分析系统进行定量分析。共有92例患者的样本纳入检测，CD19阳性表达和CD19阴性表达患者的ORR分别为49%和52%，所有的疗效相关指标与PD-L1、PD-1、LAG3或TIM3表达及PD-1/PD-L1交互分数均未见相关性；但是PD-1/PD-L1交互分数高、PD-1阳性细胞水平高、T细胞中LAG3阳性比例高的患者似乎对tisagenlecleucel治疗无效或很早复发。这项初步分析未发现CD19及数个常见免疫检查点分子与tisagenlecleucel疗效的相关性，但似乎提示了一类可能对CAR-T细胞疗效不佳的人群。

意大利Chiappella等^[12]报告了TP53突变在FIL-DLCL04研究入组人群中预后价值的分析结果。该研究共纳入399例年轻初治高危DLBCL患者，共有115例患者肿瘤组织满足Sanger DNA测序法检测TP53的条件。检测出TP53突变型患者10例（9%），TP53突变型患者和野生型患者的5年无失败生存（FFS）率为27%和72%，5年OS率为37%和84%。研究认为T53突变是年轻初治高危DLBCL患者的负性预后因素，其代表着一类预后较差的DLBCL人群，针对此类人群需要更具针对性的治疗方案。另外，细胞外循环DNA（cfDNA）在实体肿瘤中被广泛研究，本次大会上报告的一篇摘要分析了DLBCL患者cfDNA浓度与预后及临床相关因素的关系^[13]。该研究使用实时PCR法检测了47例DLBCL患者治疗前后的cfDNA浓度。研究者发现DLBCL患者cfDNA浓度高于健康人（中位数分别为24.6 ng/ml和12.1 ng/ml），cfDNA浓度与年龄、LDH、β₂微球蛋白、分期、IPI有关，而与Ki-67、性别、结外病变存在与否无关。虽然患者治疗前后cfDNA水平有所下降，但与疗效无关；多因素分析提示cfDNA浓度不是DLBLC预后独立因素。

Pfreundschuh等^[14]报告了一项年轻低危患者化疗后放疗与不放疗的研究结果。此项研究选择年龄18~60岁的低危DLBCL患者[年龄调整的IPI（aaIPI）评分0分伴有巨块病变（≥5 cm），或aaIPI评分1分]，随机分为6×R-CHOP-14或R-CHOP-21化疗后对巨块或结外病变进行39.6 Gy放疗（放疗组）或观察（观察组）。中期分析数据共有285例患者入选，放疗组与观察组3年无事件生存（EFS）率分别为84%和68%（P=0.001），3年的PFS率分别为89%和81%（P=0.221），OS率均为93%（P=0.506），未见明显改善。原因有可能为观察组更高的PR率（11%与2%）导致的额外治疗（主要是放疗），研究认为年轻低危DLBCL患者从巨块或结外病变放疗中获益不明显，而此类患者是否需进行放疗仍需参考PET对巨块型DLBCL残余病灶的评估。

在CODOX-M/IVAC方案的基础上增加利妥昔单抗用于高危高级别淋巴瘤（HGBL）患者的Ⅱ期临床研究（UK NCRI/LLR）的数据也有更新^[15]。这项在英国进行的多中心临床研究纳入150例年龄18~65岁、IPI评分≥3分的Ⅱ~Ⅳ期初治DLBCL/HGBL或伯基特淋巴瘤（BL）患者。中位随访53个月时，116例患者的3年PFS率和OS率分别为68.4%和76.2%。其中双打击淋巴瘤患者的3年PFS率为57.1%，HGBL非特指型患者的3年PFS率为63.6%。BL亚组（27例）3年PFS率和OS率分别为73.1%和76.4%。该研究说明R-CODOX-M/R-IAC方案对于DLBCL/HGBL及BL患者具有良好的疗效，且该方案对所有HGBL亚组均有效。研究认为对于侵袭性HGBL且组织级别难以明确的患者，R-CODOX-M/R-IAC方案具有特有的优势，故有必要进行该方案对比DLBCL/HGBL患者标准治疗的进一步研究。

近年以CAR-T细胞治疗和抗PD-1/PD-L1为代表的免疫治疗，以及来那度胺和依布替尼为代表的小分子靶向治疗，在淋巴瘤领域获得了成功，临床试验的结果令人鼓舞，甚至可看到"治愈"某些类型淋巴瘤的可能。基因检测技术在淋巴瘤领域深入广泛地应用，对疾病分期、分型、预后判断、治疗方案选择以及新药研发均具有重要意义，淋巴瘤的精准治疗时代已经到来。