观察淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）患者凝血指标的变化，探讨其临床意义。
收集2008年1月至2017年10月常州市第一人民医院20例初发LPL患者临床资料，患者均经化疗及血浆置换、补充凝血因子等支持治疗。选取20名健康体检者作为健康对照组。检测两组凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）、D-二聚体（D-D）和血小板计数（Plt）等指标。
与健康对照组比较，LPL组PT、APTT升高[（12.9±1.2）s比（11.6±0.9）s，（41.7±9.8）s比（24.7±2.9）s]，Plt降低[112×109/L（3×109/L~379×109/L）比210×109/L（170×109/L~271×109/L）]，差异均有统计学意义（均P<0.05）；而两组间FIB、TT、D-D比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。分泌不同免疫球蛋白类型（IgA、IgG和IgM）LPL患者的PT、APTT、TT、D-D、FIB、Plt比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。所有患者经治疗后凝血功能改善，无因出血、血栓死亡者。
LPL患者存在凝血功能紊乱和血液高凝状态，且与其分泌的免疫球蛋白类型无关。临床上应重视监测凝血指标，以预防不良反应的发生。
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淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）是一类由小淋巴细胞、浆细胞样淋巴细胞和淋巴细胞组成的少见的惰性B细胞淋巴瘤，且其不能满足其他任何伴有浆细胞分化的B细胞肿瘤的诊断标准。大多数LPL患者伴有血清单克隆性IgM增高、高黏综合征或冷球蛋白血症[1]。LPL在非霍奇金淋巴瘤中比例低于5%，在血液恶性肿瘤中仅占1%~2%，年发病率约3/100万，白种人常见，多见于男性（62%），中位年龄65岁（27~82岁），仅1%的患者年龄低于40岁[2,3]。近年来，血液高凝与恶性肿瘤之间的相关性及其机制逐渐被揭示[4]，然而针对LPL患者凝血功能改变的相关文献报道较少。本研究对初发LPL患者的凝血相关指标[凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、凝血酶时间（TT）、D-二聚体（D-D）和血小板计数（Plt）]进行了检测，并探讨其临床意义，为该类疾病早期血栓并发症的防治提供实验室数据。
回顾性分析2008年1月至2017年10月就诊于常州市第一人民医院血液科的20例初诊LPL患者临床资料，排除肝肾功能异常、合并心脑血管疾病、糖尿病及有血栓事件既往史者。同时排除有影响凝血功能病史者，如白血病、合并第二肿瘤、感染、应用止凝血药物等。LPL的诊断依据世界卫生组织（WHO）淋巴瘤分型诊断标准，并按照Ann Arbor进行分期。20例患者一般资料见表1，治疗方式包括COP方案（环磷酰胺、长春新碱、醋酸泼尼松）或硼替佐米为主的方案化疗及血浆置换、补充凝血因子替代治疗、对症止血等支持治疗。选取20名健康体检者为健康对照者，其中男性10名，女性10名，年龄（59.9±4.2）岁，均除外恶性肿瘤、血栓性疾病、感染性疾病、肝脏疾病、近期手术、口服避孕药等影响止凝血功能的因素，两周内无服药史及吸烟史。
淋巴浆细胞淋巴瘤患者一般资料
淋巴浆细胞淋巴瘤患者一般资料
| 编号 | 性别 | 年龄（岁） | 分期 | B症状 | 贫血 | 免疫球蛋白 | PT（s） | APTT（s） | TT（s） | D-D（mg/L） | FIB（g/L） | Plt（×109/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 43 | Ⅳ | 无 | 贫血 | IgA | 13.9 | 56.3 | 19.5 | 0.2 | 2.03 | 104 |
| 2 | 女 | 45 | Ⅲ | 有 | 贫血 | IgA | 10.8 | 27.1 | 18.5 | 0.1 | 1.94 | 3 |
| 3 | 女 | 58 | Ⅳ | 无 | 贫血 | IgA | 11.8 | 43.3 | 14.4 | 3.3 | 2.17 | 33 |
| 4 | 男 | 78 | Ⅳ | 有 | 正常 | IgG | 13.3 | 32.5 | 19.1 | 2.5 | 2.02 | 85 |
| 5 | 女 | 70 | Ⅳ | 无 | 贫血 | IgG | 13.9 | 51.2 | 18.2 | 0.7 | 1.98 | 75 |
| 6 | 男 | 69 | Ⅳ | 无 | 贫血 | IgM | 12.9 | 41.4 | 16.1 | 0.2 | 2.11 | 91 |
| 7 | 男 | 54 | Ⅳ | 有 | 贫血 | IgM | 12.6 | 39.1 | 15.4 | 0.1 | 2.32 | 73 |
| 8 | 男 | 84 | Ⅲ | 无 | 贫血 | IgM | 16.0 | 64.5 | 15.2 | 2.0 | 2.33 | 93 |
| 9 | 男 | 58 | Ⅳ | 无 | 贫血 | 无 | 12.7 | 30.3 | 15.0 | 0.9 | 3.57 | 121 |
| 10 | 女 | 72 | Ⅳ | 无 | 贫血 | IgM | 13.6 | 37.8 | 19.4 | 0.6 | 1.70 | 91 |
| 11 | 男 | 66 | Ⅳ | 有 | 贫血 | IgM | 11.8 | 40.6 | 14.6 | 0.1 | 3.25 | 184 |
| 12 | 男 | 57 | Ⅳ | 无 | 贫血 | IgM | 12.0 | 不凝 | 17.1 | 2.5 | 2.88 | 75 |
| 13 | 男 | 51 | Ⅳ | 无 | 贫血 | IgM | 12.4 | 47.5 | 14.7 | 0.1 | 3.67 | 352 |
| 14 | 男 | 54 | Ⅲ | 无 | 正常 | IgM | 13.7 | 54.7 | 17.0 | 0.1 | 1.44 | 126 |
| 15 | 男 | 53 | Ⅳ | 无 | 贫血 | IgG | 13.0 | 27.8 | 17.4 | 2.2 | 2.02 | 146 |
| 16 | 男 | 69 | Ⅳ | 无 | 贫血 | IgM | 12.9 | 36.1 | 15.6 | 0.6 | 2.89 | 122 |
| 17 | 男 | 65 | Ⅳ | 有 | 贫血 | IgM | 11.9 | 42.4 | 16.3 | 0.3 | 3.90 | 379 |
| 18 | 男 | 73 | Ⅳ | 有 | 贫血 | IgM | 12.4 | 35.2 | 17.0 | 0.4 | 1.99 | 192 |
| 19 | 男 | 63 | Ⅲ | 无 | 正常 | IgM | 10.9 | 36.3 | 16.4 | 3.6 | 3.49 | 273 |
| 20 | 男 | 58 | Ⅳ | 无 | 贫血 | IgM | 16.1 | 47.2 | 16.4 | 0.1 | 3.77 | 157 |
注：PT为凝血酶原时间；APTT为活化部分凝血活酶时间；TT为凝血酶时间；D-D为D-二聚体；FIB为纤维蛋白原；Plt为血小板计数
日本Sysmex公司Sysmex CA 7000全自动血凝分析仪，Sysmex XE 5000全自动血细胞分析仪及配套试剂。
被检者均于清晨空腹用含3.8%枸橼酸钠的抗凝管抽取肘静脉血2 ml，用EDTA-K2抗凝管抽取肘静脉血2 ml，按照标准规程操作，枸橼酸钠抗凝血用于PT、APTT、FIB、TT及D-D检测，EDTA-K2抗凝血用于Plt检测，全部标本均在采集后2 h内检测。所用试剂、校准液及质控品均为仪器配套试剂，所有室内质控品在控。正常参考值：APTT 19.0~34.5 s，PT 9.0~13.0 s，D-D 0.00~0.55 mg/L，FIB 2.0~4.0 g/L，TT 14.0~21.0 s，Plt 100×109/L~300×109/L。
采用SPSS 23.0软件对数据进行统计学分析。PT、APTT、TT水平符合正态分布，采用均数±标准差（
±s）表示，其中PT、TT方差齐，多组间比较采用方差分析，两组间比较采用独立样本t检验；APTT方差不齐，组间比较采用Welch校正非配对t检验。FIB、D-D、Plt水平不符合正态分布，采用中位数（范围）表示，两组间比较采用独立样本Mann-Whitney U检验，多组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
与健康对照组相比，LPL组PT、APTT升高，而Plt降低，差异均有统计学意义（均P<0.01），两组FIB、TT、D-D的差异均无统计学意义（均P>0.05）（表2）。提示LPL患者存在凝血功能紊乱。
淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）患者与健康对照者凝血指标检测结果比较
淋巴浆细胞淋巴瘤（LPL）患者与健康对照者凝血指标检测结果比较
| 组别 | 例数 | PT（s， ±s） | APTT（s， ±s） | TT（s， ±s） | D-D[mg/L，中位数（范围）] | FIB[g/L，中位数（范围）] | Plt[×109/L，中位数（范围）] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 健康对照组 | 20 | 11.6±0.9 | 24.7±2.9 | 17.6±1.2 | 0.4（0.2~0.5） | 2.8（2.1~4.2） | 210（170~271） |
| LPL组 | 20 | 12.9±1.2 | 41.7±9.8 | 16.7±1.1 | 0.5（0.1~3.6） | 2.3（1.4~3.9） | 112（3~379） |
| 统计量值 | t=15.8 | t=13.4 | t=2.0 | Z=0.7 | Z=1.8 | Z=3.5 | |
| P值 | 0.001 3 | <0.000 1 | 0.052 5 | 0.481 3 | 0.072 8 | 0.000 3 |
注：PT为凝血酶原时间；APTT为活化部分凝血活酶时间；FIB为纤维蛋白原；TT为凝血酶时间；D-D为D-二聚体；Plt为血小板计数
分泌不同免疫球蛋白类型（IgA、IgG和IgM）LPL患者的PT、APTT、TT、D-D、FIB、Plt比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表3）。提示LPL患者的凝血功能异常与其分泌的免疫球蛋白类型无关。
分泌不同免疫球蛋白类型的淋巴浆细胞淋巴瘤患者凝血指标比较
分泌不同免疫球蛋白类型的淋巴浆细胞淋巴瘤患者凝血指标比较
| 组别 | 例数 | PT（s， ±s） | APTT（s， ±s） | TT（s， ±s） | D-D[mg/L，中位数（范围）] | FIB[g/L，中位数（范围）] | Plt[×109/L，中位数（范围）] |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| IgA | 3 | 12.2±1.6 | 42.2±14.6 | 17.5±2.7 | 0.2（0.1~3.3） | 2.0（1.9~2.2） | 33（3~104） |
| IgG | 3 | 13.4±0.5 | 37.2±12.4 | 18.2±0.9 | 2.2（0.7~2.5） | 2.0（1.9~2.0） | 85（75~146） |
| IgM | 13 | 13.0±1.5 | 43.6±8.7 | 16.3±1.3 | 0.3（0.1~3.6） | 2.9（1.4~3.9） | 126（73~379） |
| 统计量值 | F=0.54 | F=0.99 | F=1.28 | H=0.07 | H=1.14 | H=1.95 | |
| P值 | 0.57 | 0.63 | 0.11 | 0.26 | 0.15 | 0.08 |
注：PT为凝血酶原时间；APTT为活化部分凝血活酶时间；FIB为纤维蛋白原；TT为凝血酶时间；D-D为D-二聚体；Plt为血小板计数
治疗后所有患者凝血功能均改善，无一例因出血或血栓死亡。其中，例12起病时APTT延长，机器无法测定，伴持续口腔出血，经积极血浆置换联合COP方案治疗2个疗程后病情明显好转，凝血功能完全纠正。截至末次随访时间2018年1月31日，除1例老年患者死于肺部感染外，其余患者均生存。
研究表明，淋巴瘤患者常伴止凝血功能紊乱，往往表现为高凝状态和纤溶系统亢进[5]。血栓形成与肿瘤细胞的生长、浸润和转移等密切相关，是肿瘤患者的主要死亡原因之一[6]。临床上监测淋巴瘤患者凝血参数的变化，有利于早期发现患者凝血功能的紊乱并及时进行干预。
PT是反映外源性凝血系统较为灵敏的参数。PT延长常发生于先天性凝血因子Ⅰ（FIB）、Ⅱ（凝血酶原）、Ⅴ、Ⅶ、Ⅹ的缺乏以及获得性凝血因子缺乏的患者中，如重症肝病、缺乏维生素K、纤溶系统亢进、弥散性血管内凝血（DIC）、使用抗凝药物等[7]。本研究中，LPL组PT较健康对照组明显延长，提示LPL患者存在外源性凝血途径的异常。APTT检查是内源性凝血系统最常用的筛选试验。APTT延长见于凝血因子Ⅻ、Ⅺ、Ⅸ、Ⅷ、Ⅹ、Ⅴ、Ⅱ、激肽释放酶原、HMWK高分子质量激肽原和纤维蛋白原缺乏的患者，尤其多见于凝血因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏及其抗凝物质增多患者[7]。本研究中，LPL组APTT明显延长，提示LPL患者存在内源性凝血途径的异常。
D-D是纤维蛋白降解产生的特异性标志物。D-D增高有助于诊断DIC和观察溶血栓治疗效果，同时提示体内存在高凝状态和纤溶功能亢进[8]。本研究中，LPL组D-D与健康对照组无明显差异。分析原因可能为这部分LPL患者尚未形成血栓及DIC，体内的纤溶功能尚未表现出亢进。
Plt是由骨髓造血组织中的巨核细胞产生的具有生物活性的小块胞质，参与调控止血、血栓形成、炎性反应等多种生理和病理过程[9]。在本研究中，LPL组Plt明显降低，这很可能与异常增殖克隆的淋巴浆细胞浸润骨髓而影响骨髓的正常造血功能相关；另外也可能是LPL患者长期处于高凝状态，体内形成血小板血栓，导致血小板消耗性减少。
FIB作为凝血过程中的主要蛋白质，可转化为纤维蛋白，通过形成网状结构，将初始形成的血小板栓子变成稳固的止血血栓。研究表明，多种恶性肿瘤患者血浆中FIB水平明显升高，并与疾病的恶性程度和预后密切相关[10]。淋巴瘤患者FIB水平高于健康对照者，Ⅲ、Ⅳ期患者FIB水平高于Ⅰ、Ⅱ期患者[11]。本研究发现，与健康对照组相比，LPL组FIB无明显变化。分析原因可能是既往文献中多未对某种具体病理类型淋巴瘤进行分析，本研究收集的病例虽为Ⅲ、Ⅳ期LPL，但LPL是一种惰性的B细胞淋巴瘤，提示在LPL中FIB水平受多种因素影响，具体原因有待进一步研究。
TT是体现纤溶亢进的指标，TT延长主要见于FIB减少或异常FIB血症患者，另外血中纤维蛋白（原）降解产物增高或存在肝素及类肝素物质也可引起TT延长[7]。本研究中，LPL组TT水平与健康对照组差异无统计学意义（P>0.05），可能是因为LPL患者尚未形成DIC，TT并未延长。
本研究结果显示，与健康对照组比较，LPL组PT、APTT升高，Plt降低，而FIB、TT、D-D的差异无统计学意义；凝血指标的异常与LPL的免疫球蛋白类型无关；经积极治疗后，LPL患者的凝血指标可以得到明显改善。因此临床治疗LPL时，应重视对患者凝血功能的监测，早期发现及干预患者的凝血功能状态，预防出凝血事件的发生。
利益冲突 无
