探讨原发骨髓弥漫大B细胞淋巴瘤（PBM DLBCL）患者的临床特征、诊断方法、治疗选择和预后。
收集并分析华中科技大学同济医学院附属协和医院收治的3例PBM DLBCL患者的临床表现、实验室检查、治疗和转归情况。
3例患者均以溶血性贫血起病，呈侵袭性进展。1例未行化疗，最终因肺部感染，突发大咯血死亡；2例化疗后复查骨髓穿刺及PET-CT提示完全缓解，其中1例失访，另1例病情稳定并定期随访观察。
PBM DLBCL较为罕见，骨髓病理学及免疫组织化学检查对其诊断具有重要价值。利妥昔单抗联合大剂量化疗近期疗效显著。
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原发骨髓弥漫大B细胞淋巴瘤（PBM DLBCL）是一种罕见的恶性淋巴瘤。近十年来，国外仅有少数病例报道[1,2]，国内仅报道4例[3,4]。PBM DLBCL主要表现为DLBCL侵犯骨髓而无全身淋巴结及其他结外器官受累。PBM DLBCL的发病机制目前尚不清楚，有报道称神经细胞钙黏蛋白可能参与其中[5]。研究表明，PBM DLBCL具有自然病程短、预后不良的特点[2]。因此，尽早诊断和治疗对于延长PBM DLBCL患者的生存期有重要意义。目前PBM DLBCL尚无标准治疗方案，以利妥昔单抗为基础的CHOP样方案联合化疗近期疗效较为理想，远期疗效有待进一步观察。现报道我院收治的3例PBM DLBCL患者的情况，并对相关文献进行复习。
例1，男性，53岁。因发现贫血3年余于2017年6月入院。3年前因乏力于当地医院查血常规示血红蛋白（Hb）60 g/L，我院Coomb试验阳性，考虑为自身免疫性溶血性贫血（AIHA），给予地塞米松等治疗；2017年6月血常规示Hb 84 g/L。既往无特殊病史。查体：贫血貌。PET-CT示：骨髓系统见放射性分布弥散浓聚影，最大标准摄取值（SUVmax）2.6~5.7；全身其余探测部位未见明显恶性肿瘤病变局限浸润征象。骨髓流式细胞术（FCM）检测示：15%有核细胞表达CD19、CD20、λ、CD200、CD79b dim、Ki-67 part，侧向角散射（SSC）稍大，为表型异常的单克隆成熟B细胞（图1）。基因重排：检测到Ig存在单克隆峰。骨髓染色体未见分裂象。骨髓病理示：骨髓增生极度活跃，异常淋巴细胞增生，散在及灶性分布；胞体中等或偏大，胞质少，胞核圆形或不规则，染色质粗，部分可见核仁（图2A）；免疫组织化学示：CD20（+）（图2B），PAX5（+）（图2C），CD3（-），CD59（-），CD10（-），cyclin D1（-），CD56（-），MYC（-），bcl-2（-），bcl-6（-）等。最终诊断：PBM DLBCL（Ⅳ期A组）。7月7日至12日给予1个疗程的R-CHOP方案化疗，利妥昔单抗375 mg/m2第0天、环磷酰胺750 mg/m2第1天、多柔比星50 mg/m2第1天、长春地辛4 mg/d第1天、泼尼松龙100 mg/m2第1天至第5天。化疗后骨髓抑制期合并重度肺部感染，给予抗感染治疗后明显好转。化疗后复查骨髓穿刺，骨髓FCM示：有核细胞未见明显发育模式异常及异常表达。9月5日至10日再次给予R-CHOP方案化疗，患者再次出现肺部感染，因突发大咯血而死亡。
例2，男性，61岁，因左面部麻木3个月，巩膜黄染1个月于2017年4月入院。患者3个月前出现左侧面部麻木，伴乏力、尿深染，未重视。1个月前巩膜出现黄染，伴发热、消瘦，最高体温38.5 ℃，当地医院血常规示Hb 55 g/L；肝功能：总胆红素（TBil）66.4 μmol/L，间接胆红素（IBil）43.3 μmol/L；Coomb试验强阳性。诊断为冷抗体型AIHA。给予激素治疗后效果不佳。既往有血吸虫病史。入院查体：慢性病容，贫血貌。入院后查可溶性CD25（sCD25）2 923 U/ml，铁蛋白1 147 μg/L，血常规示：Hb 41 g/L，血小板计数（Plt）75×109/L。骨髓涂片示：分类不明细胞0.03，偶见噬血细胞；骨髓FCM示：1.3%细胞为异常单克隆成熟B细胞，表达CD19、CD20、CD5 dim（图1）、λ、cλ、CD79b dim、CD200 st；骨髓活组织检查示：有核细胞取代大部分脂肪组织，其内散在核呈泡状的大细胞浸润；免疫组织化学示：CD20（+），CD5（+）（图2D），c-myc（>40%+），bcl-2（+），MUM-1（灶状+），CD30（-），CD10（-），bcl-6（-），cyclin D1（-）。骨髓IgH重排：存在单克隆峰；骨髓淋巴瘤荧光原位杂交（FISH）及骨髓染色体未见异常；全身PET-CT示：骨髓系统代谢弥漫增高，余未见明显代谢异常增高部位。诊断：PBM DLBCL、噬血细胞综合征。给予血浆置换、激素等治疗，患者病情好转后要求出院。
例3，男性，45岁，因发热1个月入院。2015年12月出现间歇性发热，最高体温39 ℃，当地医院查血常规示：白细胞计数（WBC）2.67×109/L，Hb 88 g/L，Plt 128×109/L；既往无特殊病史。查体：贫血貌，巩膜黄染。Coomb试验强阳性；TBil 105.8 μmol/L，IBil 74.6 μmol/L；骨髓免疫分型：0.69%细胞可疑为表型异常单克隆B细胞，表达CD19、CD20、κ、CD79b、CD200、bcl-2、Ki-67 45%等；免疫组织化学示：LCA（+）（图2E），CD20（+），bcl-2（+），MUM-1（+），CD30（个别+），CD10（-），bcl-6（-），CD3（-），CD5（-）。骨髓染色体未见异常；全身PET-CT示：骨髓代谢弥漫增高，余未见明显代谢异常增高部位。诊断：PBM DLBCL。先后行R-CHOP方案化疗2次，化疗后复查骨髓穿刺和全身PET-CT示完全缓解（CR）。随后行E-CHOP方案（依托泊苷、环磷酰胺、多柔比星、长春地辛和泼尼松龙）化疗4次，其间合并肺部感染伴发热，予抗感染治疗好转，定期复查PET-CT及骨髓穿刺提示病情稳定。
恶性淋巴瘤细胞累及骨髓较为常见，除外慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小细胞淋巴瘤，原发骨髓淋巴瘤（PBML）很少见。PBM DLBCL作为PBML的亚型，是一种较为罕见的恶性淋巴瘤，约占所有淋巴瘤的1.16%，在DLBCL中约占2.65%[6]。PBM DLBCL与血管内大B细胞淋巴瘤亚洲变异型（AIVL）有许多相似之处，包括无淋巴结肿大和肿物形成、骨髓侵犯、肝脾大，少数患者伴噬血细胞综合征。临床症状的多样性、不典型性导致部分患者延误诊断。
PBML的诊断标准为：（1）独立的骨髓淋巴瘤细胞浸润；（2）体格检查或影像学检查均未发现淋巴结、肝脾或其他髓外浸润；（3）无原发于骨的肿瘤；（4）骨髓活组织检查未发现骨小梁结构破坏；（5）除外已知的原始骨髓浸润的淋巴瘤或白血病[7]。PBM DLBCL作为PBML的亚型，目前诊断尚无统一标准，需要满足：（1）符合PBML诊断标准；（2）免疫组织化学和（或）FCM确认符合DLBCL[8]。按照上述诊断标准，结合本组3例患者全身PET-CT和骨髓活组织检查、免疫组织化学等结果，诊断均符合PBM DLBCL。PBM DLBCL作为一种独立的病理类型，其病理特点具有特异性，DLBCL细胞多为弥漫性、间质性或结节性浸润，肿瘤细胞体积大，细胞核呈圆形或不规则形，表达B细胞表型，最常见标志为CD19（+）、CD20（+）[4]。本组3例患者骨髓FCM及活组织免疫组织化学结果均表现为B细胞来源，但各自表达又具有特异性。其中例2 CD5（+），侵袭性较高，预后较差。由于PBM DLBCL表现不典型，骨髓细胞学和FCM仅能做出形态学和免疫表型诊断，而骨髓病理学检查可使得诊断更加精准。本组3例患者均完善了骨髓细胞学、FCM及骨髓病理和免疫组织化学检查，尤其是免疫组织化学技术在3例患者的诊断过程中发挥了至关重要的作用。另外，细胞遗传学检查对于PBML的分型及治疗具有一定的价值，本组1例患者骨髓染色体未见核分裂象，3例中仅1例完善了骨髓FISH检测。
AIHA系机体免疫功能紊乱，产生自身抗体致使红细胞过度破坏的一种溶血性贫血，根据有无病因分为原发性和继发性。AIHA常继发于慢性B淋巴细胞增殖性疾病如慢性淋巴细胞白血病[9]。但是，侵袭性淋巴瘤起病同时伴发AIHA临床少见[10]。研究报道，淋巴瘤与AIHA关系密切，继发性AIHA的病因中非霍奇金淋巴瘤（NHL）发生率为3.9%~16.8%，二者可以先后起病，也可同时发生[11,12]，具体发病机制尚不清楚，可能与免疫功能紊乱有关。本组3例PBM DLBCL均以AIHA起病，例1 AIHA先于淋巴瘤发病，发病初期骨髓检查未见恶性淋巴瘤细胞，曾多次建议复查骨髓穿刺及活组织检查，患者拒绝。因此对于此类AIHA患者，多次复查骨髓有利于淋巴瘤的早期诊断和治疗。而例2、3 AIHA与淋巴瘤同时发病，初次发病时进行骨髓活组织检查，病理即可提示PBM DLBCL，诊断相对容易。PBM DLBCL的高度侵袭性及AIHA导致患者病情严重、进展迅速，对化疗的耐受性和反应差，早期死亡率高，其中位生存时间为14.9个月，即使接受化疗仍有约70%的患者在2年内死亡[13]。本组3例患者中，例2放弃治疗后失访，例1第1次化疗后达即CR，第2次化疗后因重度肺部感染突发咯血死亡；例3化疗后效果显著，定期随访复查，目前病情稳定。
PBM DLBCL临床进展快，预后差，目前尚无标准治疗方案。因此，尽早正确的诊断和治疗有可能延长患者生存时间。利妥昔单抗联合大剂量化疗的近期疗效较为理想[1]。本组2例患者化疗均采用了R-CHOP方案，首次化疗后均达到CR，并且溶血现象及血象均明显好转。目前PBM DLBCL文献报道的病例数少，尚鲜见大规模回顾性研究及随机对照临床试验，其标准治疗方案有待进一步探索。
总之，PBM DLBCL是一种极为罕见的恶性淋巴瘤，属于PBML独立的病理类型，缺乏特异性临床表现和明确的诊断标准；骨髓病理及免疫组织化学对PBM DLBCL具有重要的诊断价值。利妥昔单抗联合大剂量化疗的近期疗效显著，长期疗效仍有待进一步观察。造血干细胞移植有望使PBM DLBCL患者获得长期生存[6]。
利益冲突 无
