加强对血液学检查阴性的不典型POEMS综合征的认识，提高POEMS综合征罕见病例的临床诊断率。
回顾性描述2017年11月首都医科大学宣武医院血液科收治的1例罕见的血液学阴性、伴有Castleman病的POEMS综合征患者的诊疗经过，并进行文献复习。
患者老年男性，临床疑诊POEMS综合征，但血清、尿液及骨髓检测均未发现单克隆浆细胞疾病的证据，确诊困难。全身PET-CT结果显示左侧髂骨存在高代谢病灶。在淋巴结活组织检查明确Castleman病的前提下，再次对患者髂骨病灶进行活组织检查术，术后病理回报为浆细胞瘤（λ轻链型），从而明确了血液学检查阴性POEMS综合征的诊断。文献复习示免疫固定电泳可提高POEMS综合征诊断率。骨髓活组织检查、流式细胞术及全身PET-CT可协助寻找单克隆浆细胞疾病的证据。对于存在Castleman病的POEMS综合征，通过周围神经病变、骨病、治疗反应有助于与独立存在的Castleman病相鉴别。
当临床疑诊POEMS综合征的强制临床诊断标准不足时，应当积极寻找相关证据。对具有多发病灶的患者，多部位活组织检查是协助诊断的必需手段。
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POEMS综合征是一种罕见的继发于浆细胞疾病的副肿瘤综合征，发病率大约是0.3/10万，目前其发病机制尚不明确。由于发病率低，而且诊断主要基于患者的临床表现和实验室检查特点[1]，从而导致较多的漏诊或误诊。Castleman病作为一种良性的淋巴细胞增殖病，既可以是独立的疾病，也可以作为POEMS综合征的表现之一。单克隆浆细胞增殖（往往为λ轻链型）的证据是POEMS综合征中两个强制标准之一，往往表现为血和（或）尿中存在单克隆蛋白（M蛋白）。然而对于少部分患者，通过免疫固定电泳无法检测到血和（或）尿中存在M蛋白，诊断需依据骨髓或髓外存在的单克隆浆细胞[2,3,4]。若患者血和尿免疫固定电泳、骨髓活组织检查同时阴性，即血液学检查阴性。对于这部分患者，寻找单克隆浆细胞增殖的证据对确定诊断至关重要。我们报道了1例伴有Castleman病血液学检查阴性POEMS综合征患者的诊治过程，并进行文献复习，旨在进一步巩固对此类罕见病例诊治的临床思维，减少误诊、漏诊的发生。
患者，男性，63岁，主因皮肤颜色加深11个月，肢体麻木伴活动障碍9个月，加重1个月，于2017年11月10日首次收入首都医科大学宣武医院血液科。患者曾就诊当地医院，肌电图双侧胫腓神经感觉、运动测不出；超声检查示脾大，双侧颈部、腋窝、腹股沟区多发淋巴结大；糖化血红蛋白升高，皮质醇分泌节律异常。垂体增强磁共振成像（MRI）未见异常，胸部CT提示第9腰椎椎体内结节状高密度影，骨髓细胞学及活组织检查未见浆细胞增生，血清免疫球蛋白和轻链定量及免疫固定电泳未见异常，血清游离轻链κ/λ比值正常。当地医院行右侧腹股沟淋巴结活组织检查术，病理检查结果示Castleman病（浆细胞型）。根据上述资料，外院诊断为"2型糖尿病，糖尿病周围神经病变，Castleman病"。先后予以地塞米松序贯泼尼松、静脉输注大剂量丙种球蛋白、辅以营养神经药物治疗。患者肢体麻木一度好转，肌力无改善，泼尼松逐渐减量停用后，患者肢体麻木再次加重，伴肌力进一步减退。既往史：2型糖尿病11个月，前列腺增生3年。入院查体：轮椅入室，无自主行动能力。皮肤颜色潮红、色素沉着，以颜面、躯干及双上肢为著。全身浅表淋巴结未触及肿大。双侧乳房发育。肝脾肋缘下未触及。双手可见杵状指、白甲。双侧上肢近端肌力Ⅴ级，腕关节以远肌力Ⅳ级，感觉过敏；双侧下肢近端肌力Ⅴ级，踝关节以远肌力0级，膝关节以远感觉过敏；四肢肌张力未见异常，双侧病理征未引出（图1）。
患者入院时的临床特点包括：周围神经病变（polyneuropathy，P）、淋巴结活组织检查证实的Castleman病、器官肿大（organomegaly，O）、内分泌异常（endocrinopathy，E）、皮肤改变（skin changes，S），初步疑诊为POEMS综合征[1]。为明确诊断并全面评估患者系统受累情况，入院后行以下检查：血清血管内皮生长因子（VEGF）>800 pg/ml，白细胞介素6（IL-6）17.89 pg/ml，脑钠肽（BNP）571.7 pg/ml，C肽-胰岛素释放延迟，促肾上腺皮质激素（ACTH）分泌节律正常，皮质醇分泌节律消失（凌晨0点270.54 mmol/L），促甲状腺素正常，游离甲状腺素轻度减低（84 ng/L），甲状旁腺激素正常，睾酮1 743.3 ng/L，其余性激素正常。左腓神经活组织检查示轴索合并脱髓鞘病变；外院淋巴结病理切片会诊示Castleman病（混合细胞型）；乳腺超声示双侧乳房发育。胸部CT及腹部超声未见积液，心脏超声未见肺动脉高压，眼底无视乳头水肿。血清免疫球蛋白、轻链定量正常，24 h尿轻链蛋白定量正常，血清、尿免疫固定电泳均阴性。行骨髓细胞学及活组织检查均未见浆细胞比例异常，流式细胞术示骨髓中浆细胞0.003 33，未检出单克隆浆细胞。上述结果均进一步支持POEMS综合征的诊断，包括诊断强制标准之一，即以神经脱髓鞘为病理基础的周围神经病变，但缺少诊断的另一条强制标准，即单克隆浆细胞疾病的证据。为排除前期外院治疗导致的假阴性，入院后2周内共送检血尿3次，均未检出M蛋白。因此目前考虑的诊断为：血液学检查阴性的POEMS综合征，或Castleman病伴神经病变。
为寻找单克隆浆细胞疾病的证据，同时评估Castleman病累及范围，患者行全身PET-CT检查，结果示：左侧颈动脉鞘旁、两肺门区及纵隔内多发淋巴结，最大标准摄取值（SUVmax）约10.70；脾大，代谢未见增高；脊柱多发椎体内点状高密度影，放射性摄取未见增高；左侧髂骨体骨质破坏，SUVmax为15.47（图2）。由于患者左侧髂骨的高代谢病灶无法用Castleman病解释，因此与患者及家属充分沟通后，于2017年11月24日行左侧髂骨活组织检查术，术后病理检查结果为浆细胞瘤（λ轻链），从而提供了单克隆浆细胞疾病的重要依据。最终该病例明确诊断为合并Castleman病的POEMS综合征。
确诊后患者开始接受以系统化疗为基础的综合治疗。因患者经济原因，选择的初始化疗方案为CDT方案（环磷酰胺0.4 g静脉滴注，第1天至第4天；地塞米松40 mg静脉注射，第1天至第4天，第9天至第12天，第17天至第20天；沙利度胺100 mg每日口服），同时辅以康复训练、营养神经、预防感染和血栓等治疗。2个疗程后评估，患者临床症状及实验室结果均明显好转（表1），继续原方案化疗。5个疗程后评估病情，各项指标较前继续改善（图3）。但疗效与患者主观期望有差距，治疗调整为BRD方案（硼替佐米2 mg皮下注射，第1、8、15、22天；来那度胺10 mg口服，第1天至第21天；地塞米松40 mg静脉注射，第1、8、15、22天）。2个疗程BRD方案治疗后评估，患者仍诉双足麻木未改善，但其他临床表现和实验室检查均继续好转（图3）。患者皮肤颜色及指甲颜色恢复正常，四肢远端肌力虽然较前无明显改善，但可独立缓慢行走（表1）。超声检查示双侧乳腺发育，增厚腺体较前缩小；未见淋巴结肿大、脾大；CT检查提示硬化性骨病较前无显著变化。
1例合并Castleman病血液学检查阴性POEMS综合征患者治疗前后病情评价
1例合并Castleman病血液学检查阴性POEMS综合征患者治疗前后病情评价
| 时间 | 皮质醇分泌节律 | 运动能力 | 肌力 | 下肢远端肌力 | 感觉神经 |
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 消失 | 卧床，轮椅活动 | Ⅳ级 | 0级 | 感觉过敏 |
| 2个疗程后 | 正常 | 手扶轮椅缓慢步行 | Ⅳ级 | 0级 | 较前好转 |
| 5个疗程后 | 正常 | 依靠支具缓慢步行 | Ⅳ+级 | 0级 | 较前好转 |
| 7个疗程后 | 正常 | 独立缓慢步行 | Ⅴ-级 | 0级 | 较前好转 |
POEMS综合征的发生机制尚不明确，2003年提出的诊断标准主要基于临床表现和实验室检查，目前已被广泛接受并应用于临床。2007年血清VEGF水平升高被纳入诊断标准[5,6]。由于POEMS综合征为罕见病，因此对该病的大宗报道有限，主要报道来自于美国Mayo医学中心[7,8]和北京协和医院[3]。我们回顾国内外对该病临床特征的研究并进行总结。文献检索时间范围：英文文献为2003年至2018年，中文文献为2008年至2018年，病例数≥3例，不符合2003年以后POEMS综合征诊断标准的报道未予纳入。发现国外报道的POEMS综合征患者中，血清学检查阴性和合并Castleman病的比例分别为12%和11%，国内报道比例分别为4%~14%和3.5%~25%（表2）。根据已有报道，0~2%患者仅发现孤立性浆细胞瘤或髓外浆细胞瘤，无其他M蛋白证据[2,3,4]。而如本例患者血清和尿液M蛋白阴性、骨髓未检出单克隆浆细胞、同时合并Castleman病、最终通过病理检查证实存在孤立性浆细胞瘤而确诊的POEMS综合征极为罕见，我们在PubMed检索文献时未发现有相同病例报道。仅2011年来自美国Mayo医学中心的一篇回顾性分析中有1例患者血清、尿液、骨髓单克隆浆细胞疾病证据阴性，最终行淋巴结活组织检查确诊Castleman病，并在淋巴结中发现λ浆细胞克隆[4]。
文献中POEMS综合征患者的临床特征
文献中POEMS综合征患者的临床特征
| 发表时间 | 作者 | 病例收集时间 | 病例数（例） | 血和（或）尿免疫固定电泳阴性[例（%）] | 骨髓或骨病处活组织检查证实浆细胞瘤[例（%）] | 合并Castleman病[例（%）] |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 2016年 | Kourel i s等[8] | 1974年至2014年 | 291 | - | - | 32（11） |
| 2011年 | Li等[3] | 2001年至2009年 | 99 | 4（4） | 4（4） | 25（25） |
| 2003年 | Dispenzieri等[7] | 1960年至1998年 | 99 | 12（12） | 12（12） | 11（11） |
| 2008年至2018年 | 国内文献汇总a | 2008年至2018年 | 374 | 54（14） | 24（6） | 13（3.5） |
注：-为无此项；a共包含国内27篇文献（略）
尽管POEMS综合征是一种继发于单克隆浆细胞的副肿瘤综合征，但血清中可检测到的M蛋白含量很低，很少>30 g/L，从而导致血清蛋白电泳往往无法检出窄底尖峰，阳性率仅为24%[3]。而免疫固定电泳通过区带蛋白电泳和免疫沉淀技术，使得M蛋白的阳性率为86%~96%，成为目前检测血清和尿液M蛋白的金标准[2]。
骨髓中检出的单克隆浆细胞可作为POEMS综合征单克隆浆细胞增殖的证据。但由于POEMS综合征患者骨髓中浆细胞比例往往<0.05，仅依靠细胞形态学和免疫组织化学识别出单克隆浆细胞比较困难[4,9]，进行流式细胞术检查则有极大的优势。对POEMS综合征患者骨髓CD138/CD38双阳性的浆细胞群分析，根据CD45表达强弱可以分出CD38/CD138/CD45dim和CD38/CD138/CD45bright两群细胞，再结合胞质轻链表达情况，可以检测CD45表达减弱、具有轻链限制性的单克隆浆细胞[10]。单克隆浆细胞呈轻链限制性表达，因此游离轻链比值异常也可为诊断浆细胞增殖病提供依据。但POEMS综合征患者骨髓中单克隆浆细胞存在于多克隆浆细胞背景中[11]，仅有13%~18%患者存在游离轻链比值异常[2,12]。近期研究显示，通过检测同种重链的轻链比值异常，如IgGλ/IgGκ、IgAλ/IgAκ[13]，也可协助诊断，并且对于预测疾病的缓解、复发有重要意义[14]。
Castleman病作为一种良性淋巴细胞增殖病，主要表现为淋巴结肿大。可为特发性，也可继发于感染、免疫异常及肿瘤等疾病[15]。POEMS综合征是继发性Castleman病的病因之一，其中多中心、浆细胞型Castleman病中POEMS综合征比例更高[16]。因此对于淋巴结肿大而疑诊POEMS综合征的患者均应行淋巴结活组织检查。
我们报道的这例患者有神经病变临床表现，肌电图和神经活组织检查证据进一步支持脱髓鞘疾病。但神经病变是POEMS综合征的强制诊断标准之一，Castleman病本身也可合并神经病变[15]。因此当合并M蛋白、淋巴结肿大，或对标准治疗反应差时，应考虑脱髓鞘疾病可能是系统性疾病临床表现之一，而非独立疾病[17]。文献[18]报道独立存在的Castleman病患者的周围神经病变大多较轻，以累及感觉神经为主。而POEMS综合征患者无论是否合并Castleman病，神经病变往往同时累及运动神经和感觉神经[19]，但不合并Castleman病的POEMS综合征患者的神经病变更严重，脱髓鞘病变的发生率更高。值得注意的是，只有当同时存在周围神经病变和单克隆浆细胞的Castleman病才能诊断POEMS综合征[18]，缺乏上述条件而有其他POEMS综合征的临床特征时，只能诊断为Castleman病变异型POEMS综合征[20]。
我们报道的这一病例PET-CT提示同时存在硬化性骨病和溶骨性病变，而骨病并不是Castleman病的特征性表现[5]。在POEMS综合征中95%以上病例为硬化性骨病，也可以存在溶骨性病变，但这种溶骨性病变不同于骨髓瘤边界清楚的局灶性溶骨性骨损[21]，POEMS综合征的溶骨性病变多伴有边缘处的硬化性改变，或者溶骨性病变与硬化性病变混合存在[22,23]。单从影像学检查鉴别存在困难，应积极行骨髓活组织检查，排除骨髓瘤、淋巴瘤或骨肿瘤等病因引起的骨破坏。
POEMS综合征治疗可以选择局部放疗和系统治疗[1]。若只累及1~2处骨病变且骨髓活组织检查阴性，可仅在受累区域进行放疗，否则应进行系统治疗。目前POEMS综合征的治疗主要是针对单克隆浆细胞，如自体造血干细胞移植、免疫调节剂、蛋白酶体抑制剂和烷化剂治疗[24,25,26]。无论是放疗还是系统治疗，在改善周围神经病变、内分泌异常及降低M蛋白和VEGF水平等方面都具有一定疗效[18,24,27,28]。疾病的缓解最先表现在M蛋白、VEGF水平下降，周围神经病变和影像学的改变往往滞后于其他实验室指标和临床症状好转[1,24]。目前认为影响POEMS综合征预后的因素有发病时年龄、清蛋白水平[8]、是否合并Castleman病[16,29]、硬化性骨病[29]、杵状指、多浆膜腔积液[7]以及治疗后血液学缓解、VEGF水平[6,8]。Castleman病本身的预后好于POEMS综合征，当Castleman病与POEMS共存时是预后不良的表型。合并Castleman病的POEMS综合征患者生存差于独立存在的Castleman病或POEMS综合征患者[8]。
由于M蛋白血液学检查阴性的POEMS综合征发生比例极低，目前鲜见文献对M蛋白血液学阴性患者治疗和预后方面的分析。
POEMS综合征发病率低、患者起病时临床表现不具特异性，其临床漏诊误诊率较高。详细的病史采集、细致的体格检查可以提供有价值的诊断依据，然后通过免疫固定电泳、骨髓免疫组织化学、流式细胞术检查提高单克隆浆细胞病的检出率。必要时行全身PET-CT有利于发现多发病灶，对不同部位、不同性质的病灶进行活组织检查。当淋巴结活组织检查示Castleman病而诊断存疑时，比较周围神经病、骨病、治疗反应方面的共性与特性是明确POEMS综合征诊断的重要补充。
利益冲突 无
