探讨继发性噬血细胞综合征（HPS）成年患者的临床特征及外周血检查指标与疗效的关系。
收集2014年4月至2017年3月南京医科大学第一附属医院及南京医科大学附属江宁医院收治的61例成年HPS患者，其中男性38例，女性23例，中位年龄48岁（17~86岁），对其临床表现、实验室检查结果等进行回顾性分析。
不同诱因导致的HPS患者间治疗有效率比较，差异无统计学意义（P=0.184）。患者治疗前的凝血酶原时间（PT）长于治疗后[（12.90±1.97）s比（12.35±1.78）s，P=0.046]，乳酸脱氢酶（LDH）水平高于治疗后（中位数：476 U/L比231 U/L，P=0.000），D-二聚体（D-D）水平高于治疗后（中位数：1.46 mg/L比0.51 mg/L，P=0.007），天冬氨酸氨基转移酶（AST）水平高于治疗后（中位数：54.9 U/L比26.0 U/L，P=0.000），血清钙水平低于治疗后[（2.07±0.20）mmol/L比（2.18±0.23）mmol/L，P=0.043]。治疗有效组（32例）患者治疗前外周血血小板计数（Plt）高于无效组（29例）（中位数：104.0×109/L比63.5×109/L，P=0.007），清蛋白（ALB）水平高于无效组[（35.50±6.17）mmol/L比（31.93±6.54）mmol/L，P=0.033]，血清钙水平高于无效组[（2.18±0.18）mmol/L比（2.08±0.20）mmol/L，P=0.047]，PT短于无效组[（12.40±1.76）s比（13.43±2.06）s，P=0.041]，LDH水平低于无效组（中位数：415.0 U/L比593.5 U/L，P=0.032）。
成年继发性HPS患者Plt、ALB、血清钙水平均降低，PT延长，D-D、LDH水平升高，可能提示治疗预后不佳，值得进一步关注。
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噬血细胞综合征（HPS）又称噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH），是一种单核巨噬细胞系统反应性增生的组织细胞病，主要是由于细胞毒性T淋巴细胞（CTL）及自然杀伤（NK）细胞功能缺陷导致机体抗原清除障碍，单核巨噬细胞系统接受持续抗原刺激而过度活化增殖，产生大量炎症细胞因子而导致的一组临床综合征[1,2]。本研究回顾性分析了61例成年继发性HPS患者的临床资料及外周血检查结果，为临床疗效判断提供参考。
收集2014年4月至2017年3月南京医科大学第一附属医院及南京医科大学附属江宁医院血液科住院的继发性HPS成年患者，据国际组织细胞协会HLH-2004方案实验室标准，符合以下8条中的5条者可诊断为HPS：（1）发热超过7 d，体温>38.5 ℃；（2）脾大；（3）外周血两系或三系血细胞减少[血红蛋白（Hb）<90 g/L，血小板计数（Plt）<100×109/L，中性粒细胞<1.0×109/L]；（4）血清三酰甘油≥3 mmol/L或纤维蛋白原<1.5 g/L；（5）血清铁蛋白>500 μg/L；（6）血浆可溶性CD25（sCD25）>2 400 U/ml；（7）NK细胞活性下降或缺乏；（8）骨髓、脾、脑脊液或淋巴结发现噬血细胞现象，未见恶性肿瘤细胞[3]。
参照国际组织细胞协会HLH-2004方案[4]进行治疗，包括使用环孢素、地塞米松、依托泊苷、丙种球蛋白等，另外积极治疗原发病，发生感染患者积极予抗感染治疗，必要时对肿瘤患者予化疗。支持治疗包括输注悬浮红细胞、血小板、凝血酶原复合物、血浆、粒细胞集落刺激因子及保肝治疗等。治疗有效定义为经HLH-2004方案治疗后临床症状消失，相关实验室指标恢复正常或较入院时明显改善。
采用SPSS 21.0软件进行统计学分析。正态分布计量资料采用均数±标准差（
±s）表示，两组间比较采用配对t检验，偏态分布计量资料采用中位数（范围）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料的比较采用Pearson χ2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。
61例患者中，发热61例（100.0%）、两系或三系血细胞减少59例（96.7%）、骨髓噬血现象41例（67.2%）、脾大34例（55.7%）、淋巴结肿大28例（45.9%）、胸腔积液26例（42.6%）、肝大18例（29.5%）、腹腔积液17例（27.9%）、重要脏器出血3例（5.0%）。61例患者临床诊断均为继发性HPS，其诱因为肿瘤23例（37.8%）（非霍奇金淋巴瘤14例，骨髓增生异常综合征5例，急性白血病3例，肺腺癌1例），感染27例（44.3%）（EB病毒感染15例，巨细胞病毒感染2例，细菌感染9例，真菌感染1例），自身免疫性疾病7例（11.5%）（系统性红斑狼疮4例，干燥综合征2例，强直性脊柱炎1例），不明原因4例（6.6%），均符合诊断标准。61例患者中治疗有效32例（52.5%），无效29例（47.5%），其中肿瘤、感染、自身免疫性疾病及不明原因导致的HPS治疗有效率分别为56.5%（13/23）、44.4%（12/27）、85.7%（6/7）、25.0%（1/4），四组间差异无统计学意义（χ2=5.161，P=0.160）。四组间年龄、性别及疗效比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
61例不同诱因导致的继发性噬血细胞综合征（HPS）患者临床资料及疗效比较
61例不同诱因导致的继发性噬血细胞综合征（HPS）患者临床资料及疗效比较
| 诱因 | 例数 | 年龄[岁，中位数（范围）] | 有效（例） | 无效（例） | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男 | 女 | 合计 | 男 | 女 | 合计 | |||
| 肿瘤 | 23 | 58（23~86） | 9 | 4 | 13 | 6 | 4 | 10 |
| 感染 | 27 | 46（17~65） | 6 | 6 | 12 | 11 | 4 | 15 |
| 自身免疫性疾病 | 7 | 40（24~70） | 4 | 2 | 6 | 0 | 1 | 1 |
| 不明原因 | 4 | 43（35~60） | 1 | 0 | 1 | 1 | 2 | 3 |
| 合计 | 61 | 48（17~86） | 20 | 12 | 32 | 18 | 11 | 29 |
HPS患者治疗前外周血凝血酶原时间（PT）、D-二聚体（D-D）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、乳酸脱氢酶（LDH）水平较治疗后高，差异均有统计学意义（均P<0.05），血清Ca2+水平较治疗后低，差异有统计学意义（P<0.05），其他指标差异均无统计学意义（均P>0.05）（表2）。
61例继发性噬血细胞综合征患者治疗前后外周血检查指标比较
61例继发性噬血细胞综合征患者治疗前后外周血检查指标比较
| 指标 | 白细胞计数a（×109/L） | 淋巴细胞a（%） | 中性粒细胞a（%） | 单核细胞a（%） | 血红蛋白b（g/L） | 血小板计数a（×109/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 3.3（0.3~31.6） | 28.9（4.6~70.8） | 65.1（5.0~93.4） | 6.9（0.0~21.7） | 98.4±25.9 | 87（16~484） |
| 治疗后 | 4.0（0.1~17.5） | 32.9（9.6~80.0） | 65.3（0.0~91.9） | 6.2（0.0~46.7） | 94.8±21.5 | 77（5~572） |
| 统计量值 | 0.182 | 1.034 | 0.832 | 0.930 | 1.305 | 0.570 |
| P值 | 0.856 | 0.301 | 0.405 | 0.353 | 0.197 | 0.603 |
| 指标 | 活化部分凝血活酶时间a（s） | 凝血酶原时间b（s） | 出血时间a（s） | 纤维蛋白原a（g/L） | D-二聚体a（mg/L） |
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 34.9（21.9~79.2） | 12.90±1.97 | 18.1（13.8~23.9） | 2.6（0.6~7.0） | 1.5（0.1~40.0） |
| 治疗后 | 33.2（20.0~55.1） | 12.35±1.78 | 17.4（1.0~33.0） | 2.5（0.7~5.0） | 0.5（0.0~73.3） |
| 统计量值 | 1.485 | 2.037 | 0.366 | 0.825 | 2.709 |
| P值 | 0.138 | 0.046 | 0.714 | 0.419 | 0.007 |
| 指标 | 丙氨酸氨基转移酶a （U/L） | 天冬氨酸氨基转移酶a （U/L） | γ-谷氨酰胺转肽酶a （U/L） | 乳酸脱氢酶a （U/L） | 总胆红素a （μmol/L） |
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 45.7（8.0~886.7） | 54.9（15.0~864.8） | 44.0（12.5~788.3） | 476.0（54.8~2 671.0） | 17.8（1.9~126.6） |
| 治疗后 | 39.0（11.0~736.0） | 26.0（7.0~320.5） | 65.9（12.5~674.8） | 231.0（87.0~3 103.0） | 15.0（1.9~118.1） |
| 统计量值 | 1.472 | 3.879 | 0.873 | 4.127 | 1.285 |
| P值 | 0.141 | 0.000 | 0.383 | 0.000 | 0.199 |
| 指标 | 直接胆红素a（μmol/L） | 清蛋白a（g/L） | 三酰甘油a（mmol/L） | 尿素a（mmol/L） | 肌酐b（μmol/L） |
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 5.9（1.8~73.6） | 34.0（20.2~45.6） | 1.5（0.5~4.1） | 5.4（2.1~14.8） | 58.3±15.6 |
| 治疗后 | 5.6（0.1~75.7） | 34.7（23.3~46.0） | 1.5（0.8~7.2） | 5.6（1.8~10.3） | 56.8±14.7 |
| 统计量值 | 1.063 | 0.591 | 0.548 | 0.943 | 0.844 |
| P值 | 0.288 | 0.554 | 0.584 | 0.346 | 0.402 |
| 指标 | 尿酸a（μmol/L） | K+ a（mmol/L） | Ca2+ b（mmol/L） | Na+ a（mmol/L） | P3+ a（mmol/L） |
|---|---|---|---|---|---|
| 治疗前 | 234（105~451） | 4.0（2.7~5.4） | 2.07±0.20 | 138.8（121.8~147.3） | 1.2（0.5~2.4） |
| 治疗后 | 234（111~489） | 4.1（2.6~5.1） | 2.18±0.23 | 139.2（128.0~147.2） | 1.2（0.8~2.1） |
| 统计量值 | 0.364 | 0.359 | 2.047 | 1.173 | 0.684 |
| P值 | 0.716 | 0.720 | 0.043 | 0.241 | 0.494 |
注：a数据以中位数（范围）表示，统计量值为Z值；b数据以均数±标准差表示，统计量值为t值
治疗有效HPS患者治疗前外周血Plt、清蛋白、血清Ca2+水平较无效患者高，差异均有统计学意义（均P<0.05），PT、LDH水平较无效患者低，差异均有统计学意义（均P<0.05）（表3）。
治疗有效和无效的继发性噬血细胞综合征患者治疗前外周血检查指标比较
治疗有效和无效的继发性噬血细胞综合征患者治疗前外周血检查指标比较
| 组别 | 例数 | 白细胞计数a（×109/L） | 淋巴细胞a（%） | 中性粒细胞a（%） | 单核细胞a（%） | 血红蛋白b（g/L） | 血小板计数a（×109/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 有效 | 32 | 3.3（0.5~26.8） | 28.9（4.6~70.8） | 62.7（5.0~92.1） | 6.9（3.1~21.7） | 98.74±25.94 | 104.0（25.0~484.0） |
| 无效 | 29 | 2.9（0.3~31.1） | 28.8（4.7~57.1） | 65.9（7.4~93.4） | 6.7（0.0~23.1） | 98.03±26.38 | 63.5（16.0~171.0） |
| 统计量值 | 0.801 | 0.238 | 0.476 | 0.058 | 0.106 | 2.713 | |
| P值 | 0.423 | 0.812 | 0.634 | 0.954 | 0.916 | 0.007 |
| 组别 | 例数 | 活化部分凝血活酶时间a（s） | 凝血酶原时间b（s） | 出血时间a（s） | 纤维蛋白原a（g/L） | D-二聚体a（mg/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 有效 | 32 | 34.2（23.4~48.9） | 12.40±1.76 | 17.8（13.8~23.9） | 2.7（0.8~7.0） | 0.9（0.1~16.0） |
| 无效 | 29 | 35.8（21.9~79.2） | 13.43±2.06 | 18.2（15.6~22.7） | 2.3（0.9~6.9） | 2.7（0.1~40.0） |
| 统计量值 | 1.465 | 2.092 | 0.484 | 1.032 | 1.371 | |
| P值 | 0.143 | 0.041 | 0.629 | 0.302 | 0.170 |
| 组别 | 例数 | 丙氨酸氨基转移酶a （U/L） | 天冬氨酸氨基转移酶a （U/L） | γ-谷氨酰胺转肽酶a （U/L） | 乳酸脱氢酶a （U/L） | 总胆红素a （μmol/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 有效 | 32 | 64.4（11.7~530.7） | 40.8（15.0~698.9） | 37.0（13.0~788.3） | 415.0（54.8~1 444.0） | 19.3（2.3~126.6） |
| 无效 | 29 | 42.1（8.0~886.7） | 60.2（15.0~864.8） | 60.1（12.5~746.0） | 593.5（187.0~2 671.0） | 14.5（1.9~52.9） |
| 统计量值 | 0.317 | 0.671 | 1.010 | 1.906 | 0.794 | |
| P值 | 0.751 | 0.502 | 0.312 | 0.032 | 0.427 |
| 组别 | 例数 | 直接胆红素a（μmol/L） | 清蛋白a（g/L） | 三酰甘油a（mmol/L） | 尿素a（mmol/L） | 肌酐b（μmol/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 有效 | 32 | 5.8（1.8~73.6） | 35.50±6.17 | 1.3（0.5~3.5） | 5.3（3.2~8.4） | 60.0±13.9 |
| 无效 | 29 | 6.3（2.1~26.3） | 31.93±6.54 | 1.5（0.8~4.1） | 5.7（2.1~14.8） | 56.6±17.2 |
| 统计量值 | 1.177 | 2.190 | 1.421 | 1.494 | 0.856 | |
| P值 | 0.239 | 0.033 | 0.155 | 0.135 | 0.395 |
| 组别 | 例数 | 尿酸a（μmol/L） | K+ a（mmol/L） | Ca2+ b（mmol/L） | Na+ a（mmol/L） | P3+ a（mmol/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 有效 | 32 | 238.0（105.0~451.0） | 3.9（2.7~5.4） | 2.18±0.18 | 138.6（131.6~147.3） | 1.2（0.5~2.4） |
| 无效 | 29 | 230.3（127.0~428.0） | 4.1（3.0~5.3） | 2.08±0.20 | 138.3（121.8~143.2） | 1.2（0.7~1.6） |
| 统计量值 | 0.353 | 0.593 | 2.026 | 0.426 | 0.180 | |
| P值 | 0.724 | 0.553 | 0.047 | 0.670 | 0.857 |
注：a数据以中位数（范围）表示，统计量值为Z值；b数据以均数±标准差表示，统计量值为t值
HPS是由多种原因导致的免疫缺陷从而继发过度炎症反应的一组疾病。HPS主要表现为不明原因的持续发热、脾大、血细胞减少、高三酰甘油、低纤维蛋白原、高血清铁蛋白，并可在骨髓、脾或淋巴结活组织检查中发现噬血现象[5]。HPS可分为原发性和继发性。原发性HPS常发生于婴幼儿，且大多伴有常染色体或性染色体隐性遗传。继发性HPS是由外源性因素如病原体、自身免疫性疾病、恶性肿瘤、毒素等多种因素导致的具有HLH临床特征的疾病群，可发生于任何年龄，但成年患者多见，包括恶性肿瘤相关性HPS、病毒相关性HPS以及自身免疫性疾病的巨噬细胞活化综合征等[6]。
有研究显示，肿瘤尤其是非霍奇金淋巴瘤相关HPS的治疗效果差，总体生存期短[7,8]。本研究回顾性分析了61例继发性HPS成年患者，以肿瘤及感染诱发的HPS为主。不同诱因导致的HPS治疗效果差异无统计学意义（P>0.05），可能与病例数少有关。研究显示，继发性HPS患者中，近30%在骨髓检查中无特征性表现，仅根据骨髓检查诊断HPS可能会导致误诊和延误治疗[9]，所以目前HPS的诊断多依赖于疾病临床表现及相关的实验室检查指标。本研究对61例HPS患者的临床体征分析发现，发热发生率占据首位，所有患者均有发热，其次为外周血两系或者三系血细胞减少；肝脾大、淋巴结肿大中，以脾大多见，近1/3的患者骨髓中未见噬血细胞现象，与既往报道相符合。目前HPS的诊断主要根据国际组织细胞协会HLH-2004方案的实验室标准。
近年来，一些新的临床实验室指标被发掘，NK细胞表面CD107a的脱颗粒在诊断HPS中具有一定的特异性，当其低于5%时，诊断灵敏度达到96%，特异度达到88%，但临床上这一检测指标并未普及[10]，所以利用这一指标来辅助诊断HPS及分析预后目前可行性低。另外，有研究指出血清铁蛋白>500 μg/L时，诊断HPS的灵敏度为84%，但另有研究指出，在成年人中即使血清铁蛋白>50 000 μg/L，也不具有诊断特异性[11]。sCD25对HPS诊断具有较高的特异性，但有研究指出sCD25与年龄有一定相关性[12]，且临床上其检测未普及。所以指南中的临床及实验室指征尤为重要。本研究发现HPS患者治疗前后外周血PT、D-D、AST、LDH、血清Ca2+水平差异均有统计学意义（均P<0.05），HPS患者临床常表现为凝血功能异常、水电解质紊乱等，这些指标的变化可以为临床预后判断提供参考。另外，治疗有效组治疗前外周血Plt、清蛋白、血清Ca2+水平高于无效组，而血清P3+、LDH水平低于无效组，这些指标或可从侧面反映患者疾病的严重程度，对这些指标进行分层分析可能会为患者的预后评估提供一定指导。
目前HPS的诊断方法越来越完善，分子生物学检查越来越多地被应用于临床，但实际操作起来存在困难，因此常规的体征及实验室检查是非常重要的。对于HPS目前尚无统一的预后评分系统，筛查实验室检查指标、为HPS制定分期及预后评分系统迫在眉睫。本研究临床数据较少，仍需通过大样本多中心的合作进一步探究与预后相关的临床实验室检查指标。
利益冲突 无
