探讨不典型弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者的临床病理学特征及诊疗方法。
回顾性分析河南省肿瘤医院收治的2例误诊为骨髓增生异常综合征（MDS）的DLBCL患者临床资料，并复习相关文献。
2例患者均为全血细胞减少，无浅表淋巴结肿大，影像学检查可见脾大及全身多发骨质代谢增高，无法进行淋巴结活组织检查及脾切除病理诊断，结合多次骨髓穿刺、活组织检查、流式免疫分型、基因重排、影像学检查等诊断为DLBCL，给予联合化疗后病情快速缓解。
以全血细胞减少为首发表现的DLBCL较为少见，应注意鉴别原发骨髓的DLBCL及其他引起全血细胞减少的疾病，全面准确地应用各种实验室技术明确诊断，并在治疗后及时评估疗效，避免误诊误治。
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弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）中最常见的一种类型，首发症状常为无痛性淋巴结肿大，以全血细胞减少为首发表现的DLBCL临床上较为少见，容易导致误诊。现报道2例首诊误诊为骨髓增生异常综合征（MDS）的DLBCL患者，并复习文献探讨相关诊断及治疗方法。
例1，女性，84岁，以食欲不振、乏力5 d为主诉于2013年8月至外院就诊，伴间断头晕，无头痛、发热、恶心、呕吐等，查血常规示全血细胞减少。骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞0.048，早幼粒细胞0.008，巨核细胞3个/片。骨髓活组织检查：骨髓增生明显活跃，脂肪组织减少；组织内原始幼稚细胞增多，呈结节状分布；粒系增生活跃，中晚幼稚及成熟粒细胞可见，形态大致正常；红系增生尚活跃，幼稚红细胞簇可见，形态大致正常；巨核细胞比值增高，多形性明显，成簇分布；可见定位异常。网硬蛋白纤维（++）。外院诊断为MDS，予化疗、输血等对症支持治疗，效果欠佳。2013年10月转入我院。查体：中度贫血貌，全身浅表淋巴结未触及肿大；双肺呼吸音粗，可闻及湿性啰音；心脏无异常。肝脏肋下未触及，脾脏肋下5 cm；双下肢中度指凹性水肿。既往有2型糖尿病、冠心病、高血压病、慢性乙型病毒性肝炎及冠状动脉支架植入史。血常规：白细胞计数1.65×109/L，血红蛋白65 g/L，血小板计数54×109/L，乳酸脱氢酶797 U/L。脑钠肽1 442 pg/ml。咽拭子：白色念珠菌（优势菌）。骨髓象：有核细胞增生明显减低，原始淋巴细胞0.03，幼稚淋巴细胞0.18。外周血涂片：幼稚淋巴细胞0.06。骨髓活组织检查：有核细胞增生极度活跃（90%），可识别粒红比例大致正常。粒系以偏成熟阶段细胞为主，偏幼稚细胞散在少数；红系以中晚幼稚红细胞为主；巨核细胞数量在正常范围；胞体小，分叶少；淋巴细胞散在分布；骨髓间质胶原纤维增生，未见明显吞噬现象。免疫组织化学：CD3部分区域散在（+）、CD5片状（+）、CD20广泛（+）、Ki-67（+ 60%）、CD23（-）、CD10（-）、cyclin D1（-）、Mum-1（-）、CD56（-）、bcl-2（-）、bcl-6（-）。IgH基因重排阳性。流式免疫分型：异常B淋巴细胞占有核细胞的3.12%，表达CD5、CD19、CD20、HLA-DR、CD200、λ（非限制性表达）、FMC7、CD11c、CD25、CD13，弱表达CD22，符合CD5+ CD10-大B细胞淋巴瘤表型。全身PET-CT：全身骨骼代谢弥漫性增高；脾脏体积增大，代谢增高；余各系及淋巴结未见代谢增高灶。临床诊断：NHL，弥漫大B细胞性，ⅣB期，国际预后指数（IPI）评分3分，高危组，2型糖尿病，高血压病3级，冠心病，心房纤颤，慢性乙型病毒性肝炎。明确诊断后予mini-CHOP方案化疗1个周期，同时予抗感染、纠正心力衰竭等支持治疗，患者不适症状缓解，复查血象恢复正常。骨髓象：有核细胞增生活跃，未见原始幼稚淋巴细胞。评估为完全缓解（CR）。后予mini-CHOP方案巩固化疗4个周期，定期复查骨髓穿刺及骨髓活组织检查未见淋巴瘤细胞，病情稳定。2014年4月予COP方案化疗1个周期，化疗结束后出现严重肺部感染、心力衰竭转院治疗，后失访，目前生存情况不明。
例2，女性，41岁，以发热伴乏力2 d为主诉于2016年2月至当地诊所就诊。患者2 d前无明显诱因出现发热伴乏力，体温37.4~38.6 ℃，按上呼吸道感染治疗后一过性好转。后病情反复转至市级医院，血常规：白细胞计数2.5×109/L，血红蛋白84 g/L，血小板计数86×109/L。胸部X线：双肺纹理增多。骨髓象：有核细胞增生活跃，原始粒细胞0.078，粒细胞核质发育不平衡，可见分叶少或过分叶粒细胞；红系增生活跃，可见异常造血；余各系未见明显异常。外周血涂片：原始粒细胞0.02。诊断为MDS-难治性贫血伴原始细胞增多（RAEB）-1，予药物治疗疗效不佳。为进一步诊治至我院查血常规：白细胞计数3.1×109/L，血红蛋白79 g/L，血小板计数82×109/L。乳酸脱氢酶712 U/L。淋巴细胞亚群：CD3+ CD57+ T-LGL细胞占淋巴细胞3.8%，CD3- CD56+自然杀伤（NK）细胞占淋巴细胞3.6%。超声检查示：脾脏中度大，脾厚42 mm。骨髓象：有核细胞增生活跃，未见原始幼稚淋巴细胞，可见一群异常细胞，胞体偏大，胞质多嗜碱，染色质粗粒感，疑似淋系细胞。流式免疫分型：强表达HLA-DR，表达CD38、CD33、CD56、CD2、CD94，部分表达cCD3；结论：NK细胞HLA-DR表达增强，不表达CD16，为异常NK，建议病理活组织检查。骨髓活组织检查：增生极度活跃，异型细胞，灶性增生。未予治疗，于2016年5月转入我院，查体：体温38.0 ℃，中度贫血貌，全身浅表淋巴结未触及肿大，心肺腹未见明显异常。血常规：白细胞计数3.07×109/L；血红蛋白69 g/L，血小板计数45×109/L。骨髓象：有核细胞增生活跃，原始淋巴细胞未见，幼稚淋巴细胞0.228；外周血：幼稚淋巴细胞0.35。骨髓活组织检查：DLBCL侵犯骨髓，可见异形细胞增生，该类异常细胞为B细胞，占20%~30%，呈CD20（+）、Pax5（+）、Ki-67 70%（+）、CD3（-）、CD5（-）、CD2（-）、CD7（-）、CD4（-）、CD8（-）、CD56（-）、CD16（-）、CD10（-）、cyclin D1（-）、Mum-1（-）、bcl-6（-）、bcl-2（-）。流式免疫分型：异常成熟B淋巴细胞占有核细胞的16.7%，表达CD38、CD5、CD19、HLA-DR、FMC7、κ（非限制性表达），强表达CD20，不表达CD34、CD117、CD13、CD15、CD2、CD3、CD4、CD7、CD56、CD11b、CD33、CD14、CD23、CD10、λ，符合CD5+ CD10- B细胞淋巴瘤表型。全身PET-CT：L4椎体局部骨质破坏，代谢增高；余所见颅骨、各躯干骨、四肢骨代谢增高，考虑骨恶性病变；脾脏体积增大，代谢增高，考虑淋巴瘤浸润。余各系及淋巴结未见代谢增高灶。临床诊断：DLBCL/白血病ⅣB期IPI评分3分，高危组；肺部感染。给予Hyper-CVAD（A、B）方案化疗及抗感染治疗，患者体温恢复正常，乏力症状消失。复查血象恢复正常，骨髓象：有核细胞增生活跃，未见原始和幼稚淋巴细胞。流式细胞术微小残留病检测阴性。评估为CR。后予Hyper-CVAD（A、B）、R-CHOPE、R-DHAP、R-HD-VP16、R-COEP方案化疗，定期复查血象、骨髓象及影像学检查，提示病情稳定。后行人类白细胞抗原9/10相合非血缘造血干细胞移植，过程顺利，病情稳定后出院。至截稿前患者生存良好，定期随访。
全血细胞减少是血液系统疾病的常见表现，可由多种病因引起。多种造血系统疾病可造成全血细胞减少，包括再生障碍性贫血、急性白血病（AL）、MDS、巨幼细胞性贫血、免疫性溶血性贫血、阵发性睡眠性血红蛋白尿、脾功能亢进、原发性骨髓纤维化等[1]。非血液系统疾病造成的全血细胞减少以结缔组织疾病、肝硬化和（或）脾功能亢进、感染性疾病、药物应用、肿瘤性疾病最多见[2]。MDS是一组异质性和克隆性的造血干细胞疾病，其临床特征包括血细胞减少、一系或多系病态造血或无效造血、高风险向AL转化。目前MDS诊断标准主要包括2个必要条件和1个确定标准[3]，其中必要条件包括：（1）持续一系或多系血细胞减少（血红蛋白<110 g/L、中性粒细胞绝对值<1.5×109/L、血小板计数<100×109/L）；（2）排除其他可以导致血细胞减少和发育异常的造血及非造血系统疾患。确定标准包括：（1）骨髓细胞发育异常，骨髓涂片中红细胞系、粒细胞系、巨核细胞系中发育异常细胞的比例≥10%；（2）环状铁粒幼红细胞占有核红细胞比例≥15%；（3）原始细胞在骨髓涂片中达5%~19%；（4）MDS常见染色体异常，如+8、-7、7q-、-5、5q-等。而DLBCL多表现为无痛性淋巴结肿大，且多数患者就诊时已是全身广泛受累，并伴有B症状，即出现盗汗、不明原因发热、体质量下降超过10%。DLBCL依靠活组织检查病理学诊断[4]，对组织病理切片进行细胞免疫组织化学分析可以明确DLBCL的诊断。需要针对CD20、CD3、CD5、CD10、CD45、bcl-2、bcl-6、Ki-67、IFR4/Mum-1进行检测。对于鉴别诊断，可选做cyclin D1、κ/λ、CD138、EB病毒、间变性淋巴瘤激酶、人类嗜T细胞病毒等检测。
本研究2例患者均以血细胞减少为首发表现，全身浅表淋巴结无肿大，考虑以骨髓侵犯为主的淋巴瘤。原发骨髓淋巴瘤（PBML）是极为少见的侵袭性恶性淋巴瘤，界限和生物学意义均未明确。有研究表明其主要特点是合并骨髓浸润（无论有无外周血受累），在体格检查或影像学检查中无淋巴结、脾脏、肝脏或其他骨质受累的证据，且为局限性骨肿瘤，骨髓活组织检查无骨小梁破坏，并排除侵犯骨髓的白血病病例[5]。原发骨髓的DLBCL是NHL的一种更为罕见类型，只有少数病例报道以发热、关节痛为首发症状[6]，血液学检查多提示白细胞减少和贫血，通过反复骨髓活组织检查可明确诊断，必要时应选择多部位穿刺。也有学者认为原发骨髓的DLBCL发病机制及有无合并其他部位病变目前尚不清楚，怀疑其与淋巴结起源的淋巴瘤可能不同，其生物学和临床特征还需要进一步的临床病理、免疫表型和细胞遗传学分析等方面的研究来阐明[7,8]。本研究患者除以骨髓侵犯为主外，影像学检查均可见脾脏及全身多发骨质代谢增高，虽不能除外淋巴瘤浸润，但是否诊断为原发骨髓的DLBCL还需进一步探讨。由于原发骨髓的DLBCL临床症状和体征尚未阐明，进一步增加了诊断的难度。
尽管淋巴结活组织检查为诊断NHL的金标准，但对无明确淋巴结肿大的患者却不适用。Park等[9]认为骨髓活组织检查阳性可以确定淋巴瘤细胞参与骨髓造血，骨髓中异常淋巴细胞的比例可以反映骨髓的浸润程度，在已知骨髓浸润和免疫组织化学结果时，可以根据肿瘤的淋巴样细胞形态或结外部位的病理学诊断在结外部位进行诊断。此外由于B细胞淋巴瘤的主要特征是免疫球蛋白轻链限制（又称克隆性或单克隆性），即仅有两种轻链（κ、λ）中的一种存在，正常抗原的丧失和异常抗原的出现。通过寻找异常特征再结合轻链限制，流式细胞分析可以准确判断异常克隆，是恶性肿瘤细胞存在的最可靠证据。有研究表明当B细胞群的κ和λ链出现低表达或表达缺失时，通过结合其表面表达抗原的情况进行综合分析，从而提高检测的灵敏度[9,10]，不仅可用于NHL的准确分型，而且与骨髓穿刺及活组织检查在检测淋巴瘤细胞中具有互补作用，这对无浅表淋巴结肿大的淋巴瘤诊断是非常有用的。
因此，本研究2例患者未能进行淋巴结穿刺病理活组织检查，无法按照淋巴瘤常规诊断标准进行诊断，外院骨髓象及外周血检查提示骨髓异常造血及成熟障碍，诊断为MDS，同时给予化疗药物应用，疗效不佳。转入我院后，行PET-CT等影像学检查结果仍无浅表淋巴结肿大，无法进行淋巴结穿刺活组织检查，再次行骨髓穿刺、骨髓病理活组织检查等，并结合流式免疫分型、基因重排、影像学检查等诊断为DLBCL，给予化疗药物应用后，淋巴瘤克隆性增殖得以控制，血象较前恢复，化疗有效，证实DLBCL诊断正确。外院诊断MDS时，仅以骨髓象及外周血检查结果为依据，只考虑到常见疾病的常见症状，忽略了导致全血细胞减少的良性疾病、淋巴瘤等其他血液病所致的骨髓浸润以及随着原发疾病进展可能发生的骨髓象改变，并在治疗无效时，未考虑误诊误治；再次行骨髓穿刺、病理学活组织检查等才明确诊断。故在临床工作中，对于全血细胞减少的患者，临床医生一定要根据病史、临床症状、体征，选择合理、全面的实验室诊断技术，做出准确的诊断；根据国内外相关治疗指南并结合患者情况制定个体化治疗方案，同时评估治疗效果再次印证诊断；在治疗无效时，综合考虑疾病进展、药物使用等情况，再次行相关检查以明确诊断，避免误诊误治。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
