噬血细胞综合征（HPS）即噬血细胞性淋巴组织细胞增生症（HLH），是一种少见的高度致死性的过度炎症反应综合征，临床以高热、肝脾大、全血细胞减少、高三酰甘油或低纤维蛋白原血症、血清铁蛋白升高，以及骨髓、肝、脾、淋巴结组织发现噬血现象为主要特征。淋巴瘤相关噬血细胞综合征（LAHS）是一种获得性HPS，发病以T或NK细胞淋巴瘤/白血病为主，其次是以弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）为主的B细胞淋巴瘤。由于HPS临床特征与淋巴瘤本身有许多交叉重叠之处，容易造成漏诊及诊断不及时，导致死亡率升高，故提高对LAHS的认识及诊疗水平对改善预后至关重要。现报道1例以HPS起病的DLBCL成功诊治经验。

患者，女性，35岁，间断高热20 d余，体温最高达40 ℃，查体肝、脾不大，淋巴结未触及肿大，血常规示进行性粒细胞减少至粒细胞缺乏，重度贫血，肺部CT示双肺感染，抗感染治疗体温控制不佳，伴一般情况进行性恶化。生化检查示丙氨酸氨基转移酶（ALT）、天冬氨酸氨基转移酶（AST）、总胆红素（TBI）、直接胆红素（DBI）进行性升高，乳酸脱氢酶（LDH）高达1 688 U/L，三酰甘油升至6.48 mmol/L，纤维蛋白原（FIB）5.53 g/L，血清铁蛋白>2 000 ng/ml，D-二聚体及β₂微球蛋白（β₂-MG）均升高，考虑存在HPS。送检可溶性白细胞介素2受体（sCD25）和NK细胞活性及完善骨髓等检查的同时，予依托泊苷+地塞米松方案化疗（参照HLH-2004方案），具体为依托泊苷150 mg/m²，2次/周，第1、2周；1次/周，第3、4周；地塞米松10 mg/m²，1次/d，第1、2周；5 mg/m²，1次/d，第3、4周，之后结果回报sCD25 39 008 pg/ml（正常范围<6 400 pg/ml），NK细胞活性13.94%（正常范围≥15.11%），符合HPS。腹部超声示肝脾轻度增大。巨细胞病毒（CMV）-DNA及EB病毒（EBV）-DNA定量阴性。自身抗体相关筛查阴性。骨髓形态学检查示：骨髓增生尚活跃，异常细胞0.32，外周血异常细胞0.30，考虑淋巴瘤/白血病。骨髓活组织病理检查示：骨髓内淋巴样组织弥漫增生，增生的淋巴细胞呈中等大小，少数较大。免疫组织化学示：CD20（弥漫+），CD79a（弥漫+），PAX-5（部分+），CD43（弥漫+），bcl-2（+），CD10（-），bcl-6（-），MUM-1（+），cyclin D1（-），CD5（-），CD23（-），CD138（散在少数+），CD3（反应性T细胞+），Ki-67（70%+），CD117（-），CD34（-）。原位杂交示：EB病毒编码的小分子RNA（EBER）（-），考虑B细胞非霍奇金淋巴瘤，倾向DLBCL。免疫分型：B细胞约占有核细胞的36%，弱阳性表达CD19、CD22，强阳性表达CD20、CD38，不表达CD5、CD10、CD23、CD43、FMC7、sIgM、CD25、CD103、CD11c，胞质κ轻链表达占绝对优势，提示为表型B细胞克隆性疾病。基因检测及二代测序未见特征性异常。染色体核型正常。PET-CT检查示：双侧腮腺、颌下腺、乳腺及脾脏代谢增高；全身骨骼弥漫性放射性摄取增高；多发淋巴结放射性摄取增高；符合血液系统疾病伴脾脏及其他多器官受累。明确诊断为：（1）DLBCL/白血病，Ⅳ_B期，经年龄调整的国际预后指数（aaIPI）评分3分，高危；（2）继发性HPS。加强对症支持治疗的同时继续给予患者依托泊苷+地塞米松方案治疗共4周，1周后体温完全恢复正常，ALT、胆红素、LDH及铁蛋白水平下降，3周后白细胞计数恢复正常，4周后复查骨髓穿刺及免疫分型评估为完全缓解（CR）。CR后进行淋巴瘤治疗，给予1个疗程R-CHOPE（利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、泼尼松、依托泊苷）方案及4个疗程R-CHOP方案化疗，并行R-COEP方案动员及采集自体外周血干细胞。3个疗程化疗后PET-CT评估为部分缓解（PR），6个疗程化疗后PET-CT评估为CR，病程中行预防性腰椎穿刺+鞘内注射6次，脑脊液压力、蛋白均未见异常，脑脊液未找到白血病细胞。之后行自体造血干细胞移植治疗，至截稿时为移植后8个月，患者一般情况良好，持续CR状态。

LAHS可发生于淋巴瘤诊断之前、淋巴瘤治疗中、治疗后或与淋巴瘤同时发生。各种病毒（尤其是EBV）、细菌、真菌及寄生虫感染是最常见的共刺激因素，由于症状的非特异性及一些临床症状与脓毒血症、全身性炎症反应综合征及多脏器衰竭有交叉重叠，对LAHS及时诊断造成一定干扰。由于LAHS进展迅速、致死率高，早期诊断、及时治疗对改善预后至关重要。2004年组织细胞协会提出了新的诊断标准，并且纳入了分子学检测指标，符合下列8项中的5项即可诊断为继发性HPS：（1）发热，体温>38.5 ℃，持续>7 d；（2）脾大；（3）血细胞减少（累及外周血两系或三系），血红蛋白<90 g/L，血小板计数<100×10⁹/L，中性粒细胞<1.0×10⁹/L且非骨髓造血功能减低所致；（4）高三酰甘油血症和（或）低FIB血症：三酰甘油>3 mmol/L或高于同年龄的3个标准差，FIB<1.5 g/L或低于同年龄的3个标准差；（5）骨髓、肝脾或淋巴结内找到噬血细胞；（6）血清铁蛋白升高：铁蛋白≥500 μg/L；（7）NK细胞活性降低或缺如；（8）sCD25升高。另外一些研究发现氨基转移酶、胆红素、LDH、D-二聚体升高以及脑脊液细胞增多及脑脊液蛋白水平升高也可以作为诊断依据，但未得到广泛认同^[1]。HLH-2004诊断标准是否适用于LAHS仍有一定争议，因为该标准是在HLH-94基础上针对遗传性HPS为主的儿童患者制订的^[2]。有研究显示sCD25在恶性肿瘤相关的成年HLH患者中的含量（20 241 U/ml）比感染相关的HLH（9 720 U/ml）及HPS（5 008 U/ml）高^[3]，可作为诊断成年HLH患者较好的参考指标。另外，sCD25与铁蛋白的比值>2也可作为鉴别LAHS与其他原因导致的HLH有价值的指标^[4]。虽然噬血细胞现象是HLH的病理特点，但这一特征敏感度及特异度不高，HLH患者有噬血现象占25%~100%^[5]。本例患者HPS相对隐匿，体检未发现肝、脾大及淋巴结肿大，虽然淋巴瘤累及骨髓且已发展为白血病状态，但两次骨髓穿刺及骨髓活组织检查均未发现噬血细胞现象，患者一般情况进行性恶化，氨基转移酶及胆红素、LDH水平进行性升高，结合铁蛋白异常升高及高三酰甘油血症，高度疑诊HPS，故按照HLH-2004诊断策略进一步筛查sCD25和NK细胞活性，最终明确诊断。临床工作中，目前大部分医院均可行除sCD25和NK细胞活性以外的其他噬血相关检查，一旦高度怀疑合并HPS，应立即送检sCD25和NK细胞活性以进一步明确诊断。

血液系统疾病相关HPS患者中位生存1~2个月，6个月生存率20%~67%^[6]。日本的一项研究表明，T/NK细胞LAHS 5年总生存（OS）率为12%，而B细胞LAHS的5年OS率为48%^[7]。我国学者报道T细胞LAHS患者中位生存时间仅20 d^[8]。故LAHS一旦诊断应尽早治疗，多推荐以依托泊苷为基础的化疗方案。依托泊苷能够抑制拓扑异构酶Ⅱ，导致双链DNA的裂解，同时能够选择性杀灭T细胞以抑制炎症细胞因子的产生，提高HLH小鼠模型的生存率。研究证实儿童EBV相关HPS在前4周内如果不接受依托泊苷治疗，死亡率升高14倍^[9]。其他的研究证实成年患者中包含依托泊苷的方案能提高生存率^[10]。如果合并CMV或EBV感染，且有合适的抗病毒药物，建议积极进行抗病毒治疗，有报道利妥昔单抗用于EBV相关HPS治疗，也可用于B细胞淋巴瘤相关HPS合并EBV感染患者^[11]。LAHS常合并感染及多脏器功能受损，故积极的支持治疗也是非常必要的。本例患者合并肺部感染、粒细胞缺乏及重度贫血，加强抗感染及其他对症支持治疗，在怀疑HPS诊断时即参照HLH-2004方案进行治疗，治疗后患者铁蛋白、氨基转移酶及胆红素水平下降，血细胞回升，3周后骨髓即达到CR。

难治HPS预后较差，治疗比较棘手，国内报道63例难治HPS采用DEP（脂质体多柔比星、依托泊苷、甲泼尼龙）方案化疗后CR率为27%，部分缓解率为49%^[12]，但该方案并不适用于已存在骨髓抑制或免疫功能低下的肿瘤相关HPS患者。故亟需一些新药或治疗策略，如阿仑单抗联合依托泊苷+地塞米松在难治HPS患者正在进行临床试验，干扰素-γ抑制剂NI-0501、JAK1/JAK2抑制剂芦可替尼也是非常有前景的药物。而对于家族性HPS、复发或难治HPS，如果有合适供者，建议疾病缓解后尽早进行异基因造血干细胞移植。自体造血干细胞移植适用于药物治疗后达到CR的LAHS患者^[13]，自体造血干细胞移植治疗LAHS甚少，本例患者对初始化疗反应好，后续进行自体造血干细胞移植有治愈可能。

综上，LAHS是一种进展迅速的高度致死性疾病，本例患者的成功诊治提示及早治疗对挽救患者生命起到决定性作用。