探讨氟达拉滨治疗后继发再生障碍性贫血的治疗方案。
回顾性分析山西省肿瘤医院收治的1例滤泡淋巴瘤氟达拉滨治疗后继发再生障碍性贫血患者的临床资料，并进行相关文献复习。
该患者在FC方案化疗1个疗程后出现继发再生障碍性贫血，原发病的治疗停止，需依赖输血治疗。使用环孢素200 mg/d，连用3周血象无改善，更换利妥昔单抗375 mg/m2，每周1次，连用4周，患者血象逐渐恢复。
对于氟达拉滨治疗后继发的再生障碍性贫血，传统药物治疗效果欠佳，利妥昔单抗治疗效果值得进一步临床研究。
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氟达拉滨是目前治疗惰性淋巴瘤的常用化疗药物，关于其治疗后继发再生障碍性贫血的报道较少见，且继发再生障碍性贫血的治疗方案尚未统一。现将我院收治的1例滤泡淋巴瘤患者经氟达拉滨治疗后继发再生障碍性贫血的治疗情况报道如下，并进行相关文献复习。
患者，男性，73岁，2014年10月因左侧腹股沟区肿物就诊于外院，给予抗感染治疗7 d无效，彩色B型超声示：左侧髂血管周围、左侧腹股沟区、左侧大腿根部多发肿大淋巴结。于2014年12月就诊我院普外科行左侧腹股沟区肿物切除术。术后病理结果为非霍奇金淋巴瘤，滤泡淋巴瘤1~2级，CD20（+）、CD10（+）、CD5（-）、CD43（-）、bcl-6（+）、bcl-2（+）、cyclin D1（-）、Ki-67结节内30%（+）。术后未进一步治疗。2015年8月17日患者因左下肢肿胀、乏力明显就诊我科。患病过程中无发热、盗汗及体质量减轻等。既往史为左侧神经性耳聋15年。入院查体：双腋下可触及10余枚直径约1 cm的肿大淋巴结，质韧，粘连，无触痛，双侧腹股沟区可触及多枚肿大淋巴结，粘连明显，最大一枚位于左侧，约8 cm×5 cm，无触痛；左下肢重度水肿，右下肢轻度水肿。骨髓形态学、骨髓病理及流式细胞术检查未见异常。CT结果示：双侧颌下、双侧颈血管间隙多发点样淋巴结，双侧腋下、纵隔间隙多发增大淋巴结，最大者2.1 cm×2.3 cm，腹膜后腹主动脉周、双侧髂血管旁及双侧腹股沟区多发增大淋巴结，直径3.5~8.4 cm，左侧髂血管旁最大一枚7.5 cm×4.3 cm，左侧腹股沟区最大一枚8.4 cm×5.6 cm，可见血管包绕，边界欠清。患者临床分期为Ⅲ期，年龄>60岁，受累淋巴结区>4个，乳酸脱氢酶217 U/L，血红蛋白124 g/L，滤泡淋巴瘤国际预后指数（FLIPI）评分3分，高危组。参照GELF标准，患者有超过3个淋巴结区淋巴结直径≥3 cm，且最大淋巴结直径>7 cm，有治疗指征，给予R-CHOP方案化疗4个周期，左下肢肿胀消退。复查颈胸腹盆增强CT示：纵隔多发增大淋巴结，最大者约1.0 cm×0.8 cm，腹膜后腹主动脉周围、左侧髂血管旁及左侧腹股沟区多发淋巴结增大，最大3.2 cm×2.1 cm。疗效评估达部分缓解。后因经济原因改为CHOP方案化疗2个周期停药，之后每3个月复查1次，病情稳定。患者停药11个月后因左下肢肿胀再次就诊。复查颈胸腹盆增强CT示：腹膜后腹主动脉周、左侧髂血管旁及双侧腹股沟区多发增大淋巴结，最大者位于左侧腹股沟区，5.8 cm×8.0 cm。提示病情进展。复查血常规、生化等检查结果无明显异常。给予FC（氟达拉滨25 mg/m2和环磷酰胺0.25 g/m2第1天至第3天）方案化疗1个周期，肿大淋巴结明显缩小，左下肢肿胀消退，出院时复查血常规无明显异常。化疗结束后3周患者无任何不适，于2017年3月中旬再次入院。入院查体示：轻度贫血貌，双上肢及双下肢皮肤可见散在出血点，浅表淋巴结均未触及。血常规示：白细胞计数4.55×109/L，血红蛋白95 g/L，血小板计数5×109/L，网织红细胞比例0.001 9，网织红细胞绝对值4×109/L；红细胞沉降率35 mm/1 h。左侧髂后及胸骨骨髓形态学检查均提示：骨髓增生极度低下，淋巴细胞0.79~0.82，未见巨核细胞和异常细胞。骨髓免疫表型示：淋巴细胞74.1%，髓细胞4.98%，有核红细胞10.5%，表型均未见异常。骨髓病理结果示：骨髓增生极度低下，造血面积约20%，造血细胞极少，无巨核细胞，粒系细胞少，散在少许淋巴细胞及浆细胞，未见淋巴瘤细胞浸润。骨髓染色体检查为正常核型（图1）。给予输注机采血小板及重组人血小板生成素治疗，期间复查血常规三系呈进行性下降，白细胞计数最低降至0.2×109/L，血红蛋白降至52 g/L，网织红细胞绝对值1.7×109/L，网织红细胞比例0.000 9，血小板计数最低3×109/L。生化、甲状腺功能、肝炎系列、EB病毒、巨细胞病毒、风湿系列检查均未见异常。血清铁蛋白、叶酸及维生素B12检查未见异常。颈胸腹部CT检查示：纵隔、腹膜后、腹主动脉周围、左侧髂血管旁及左侧腹股沟区可见多枚小淋巴结，直径0.5~1.1 cm，余未见异常。期间患者多次出现高热。诊断为继发性再生障碍性贫血。经输血、抗感染、重组人粒细胞集落刺激因子、重组人血小板生成素及促红细胞生成素等支持治疗，同时给予地塞米松10 mg/d，连用1周无效，换用环孢素200 mg/d，连用3周血象无改善，更换利妥昔单抗375 mg/m2，每周1次，连用4周，患者血象逐渐恢复。出院时血常规示：白细胞计数4.14×109/L，中性粒细胞0.311，淋巴细胞0.469，血红蛋白107 g/L，血小板计数49×109/L。复查骨髓为三系增生骨髓象（图2）。出院后1个月复查血常规示：白细胞计数5.1×109/L，中性粒细胞0.501，淋巴细胞0.458，血红蛋白117 g/L，血小板计数75×109/L。复查颈胸腹盆CT病情稳定。
氟达拉滨最常见的不良反应有骨髓抑制、发热、寒战和感染，临床上使用氟达拉滨治疗数个周期后患者易发生全血细胞减少。英国学者Jaccard等[1]较早报道4例难治惰性淋巴瘤患者在应用氟达拉滨2~6个周期后发生血细胞减少；Gozzetti等[2]报道207例慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者FCR方案化疗后35%患者合并2~4级骨髓抑制。本例患者在疾病进展后给予FC方案化疗1个周期，化疗后3周行血常规检查发现血小板计数仅为5×109/L，在行骨髓穿刺等相关检查过程中白细胞及血红蛋白继续进行性下降，根据患者多次血常规检查、2次骨髓细胞学检查、骨髓活组织检查及骨髓流式细胞术检查结果，并除外其他疾病导致的继发性骨髓造血功能衰竭，遂诊断为再生障碍性贫血。另外患者原发疾病系滤泡淋巴瘤，也可导致骨髓造血功能衰竭，但患者入院时复查颈胸腹部CT，疾病处于完全缓解状态，骨髓检查未见淋巴瘤细胞浸润，在应用FC方案后出现骨髓造血功能衰竭，故认为再生障碍性贫血是由氟达拉滨导致的。
查阅文献发现，氟达拉滨治疗后继发再生障碍性贫血患者罕见。国内外文献有关于氟达拉滨治疗后发生继发单纯红细胞再生障碍性贫血（PRCA）的报道。国内关于氟达拉滨治疗相关的PRCA报道极少。黄达永等[3]报道3例氟达拉滨治疗后发生PRCA，其中2例为滤泡淋巴瘤，1例为CLL。国外报道多为CLL经氟达拉滨治疗后继发PRCA，如1993年Leporrier等[4]首先报道1例65岁的CLL患者氟达拉滨治疗3个疗程后发生PRCA，2015年日本一项长期队列随访研究报道1例67岁CLL患者经FC方案化疗后继发PRCA[5]。另外，2000年Veelken等[6]报道2例应用含有氟达拉滨的预处理方案导致移植后出现PRCA。而含有氟达拉滨方案治疗后继发全血细胞减少的再生障碍性贫血尚鲜见报道。氟达拉滨继发再生障碍性贫血的机制可能与抑制T细胞介导的免疫调节有关。
关于氟达拉滨所致的继发再生障碍性贫血的治疗经验较少，多数是针对PRCA的治疗，常用的治疗药物有糖皮质激素、环孢素、细胞毒药物、抗胸腺细胞球蛋白（ATG）和大剂量丙种球蛋白等。皮质类固醇治疗有效率为30%~60%，环孢素有效率可达65%~80%，但这两种药物中断治疗后易出现复发，ATG是一种有效治疗方案，但价格昂贵且易出现变态反应[7]。另外，造血干细胞移植可使继发PRCA患者获益。对于无法耐受移植患者，近年来利妥昔单抗针对这类疾病治疗取得很好成效。Ghazal[8]报道1例CLL患者氟达拉滨治疗5个疗程发生PRCA，使用利妥昔单抗治疗8周后患者的网织红细胞及血红蛋白均升至正常。针对特发、合并风湿免疫或移植后继发的PRCA患者，利妥昔单抗治疗仍效果显著[9,10,11,12,13]。利妥昔单抗治疗全血细胞减少的继发再生障碍性贫血尚鲜见报道。本例滤泡淋巴瘤患者使用FC方案治疗1个疗程后出现全血细胞进行性下降，而非PRCA，结合相关检查证实为氟达拉滨所致的继发再生障碍性贫血，较为罕见，予以环孢素治疗无效，之后更换利妥昔单抗治疗4周，血象逐渐恢复，可不依赖输血，出院后门诊复查血象未见下降。
氟达拉滨导致继发再生障碍性贫血较为罕见，一旦发生，将影响原发病的继续治疗，降低生命质量。其发病机制复杂，可能与免疫介导有关。本例利妥昔单抗治疗成功的经验为临床提供了参考，但需进一步临床研究加以证实。
利益冲突 无
