霍奇金淋巴瘤（HL）初诊时经过积极的规范治疗，仍有10%~20%患者不能达到完全缓解（CR），首次治疗CR后约30%出现复发^[1]，称为复发难治霍奇金淋巴瘤（R/R HL）。目前大剂量化疗序贯自体造血干细胞移植（ASCT）是标准治疗方案，但治疗费用高且可能出现严重的治疗相关并发症。近年来，抗肿瘤新药相继面世，如brentuximab vedotin（BV，SGN35）已被美国食品药品管理局（FDA）批准应用于CD30⁺的R/R HL，基于CA209039和CA209205的结果^[2]，免疫检查点抑制剂纳武单抗（nivolumab）已于2016年经过FDA快速通道批准用于接受过ASCT且移植后应用过BV治疗后复发或进展的经典型HL患者^[3]。我科应用纳武单抗联合化疗治疗的2例R/R HL均达CR，现报道如下。

例1，女性，30岁，2014年6月因发现左颈部淋巴结肿大1个月入院，行左颈部淋巴结切除活组织病理检查，结果为经典型HL，结节硬化型；免疫组织化学示：CD30（+），CD15（+），CD20（-），CD3（-），LCA（-），bcl-6（-），EMA（-），ALK（-），CD 79a（-），CD45RO（-），Ki-67（大细胞+）。骨髓象未见异常，无B症状。经过PET-CT及B型超声检查，明确诊断为经典型HL，结节硬化型，左颈、纵隔、左肺门、双侧乳内区、左胸小肌深面淋巴结、胸骨柄及腰椎受累，Ⅳ_A期（图1A）。给予BEACOPP方案（博来霉素+依托泊苷+多柔比星+环磷酰胺+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松）治疗6个周期，评估疗效为CR，之后予AVD方案（多柔比星+长春新碱+达卡巴嗪）巩固治疗4个周期，2015年3月复查PET-CT，按淋巴瘤疗效评价标准（Cheson 2007）评价疗效为CR。无进展生存（PFS）时间14个月。2016年5月18日复查PET-CT，发现右侧胸壁肌间脂肪间隙、右侧腋窝多发团块状、结节状软组织密度影，部分相互融合，较大病灶约4.6 cm×4.4 cm，最大标准摄取值（SUV_max）约14.2，前纵隔胸腺区可见多发结节状放射性摄取增高影，SUV_max约10.8，诊断为右侧胸壁肌间脂肪间隙、右侧腋窝、纵隔内胸腺区可见多发结节及肿块影伴代谢增高，考虑肿瘤复发。诊断为晚期R/R HL，结节硬化型。予AVD方案+依托泊苷化疗联合纳武单抗（3 mg/kg），1次/14 d，共4次，治疗后出现Ⅱ级白细胞减少，对症治疗后恢复，未见免疫性不良反应。2016年9月23日复查PET-CT示：右侧腋窝多发结节状软组织密度影，最大病灶大小约1.7 cm×1.1 cm，放射性分布未见明显异常，原右侧胸壁肌间脂肪间隙多发放射性摄取增高结节基本消失，诊断为右侧腋窝区多发结节伴代谢未见异常，原右侧胸壁肌间脂肪间隙及纵隔内胸腺区多发高代谢结节消失，考虑肿瘤活性被抑制（图1B）。评估疗效为CR。此后应用纳武单抗（3 mg/kg），1次/14 d，共4次。随访至2017年10月20日，未见复发，PFS时间>12个月。

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图1

1例复发难治经典型霍奇金淋巴瘤患者纳武单抗联合化疗治疗前后PET-CT显像结果　1A：治疗前；1B：治疗后

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图1

1例复发难治经典型霍奇金淋巴瘤患者纳武单抗联合化疗治疗前后PET-CT显像结果　1A：治疗前；1B：治疗后

例2，男性，18岁，2016年5月因左侧颈部肿物2个月入院。入院后行左颈部淋巴结切除活组织病理检查，结果为经典型HL，结节硬化型，Ⅱ级。2016年5月17日PET-CT检查结果示：左侧颈后、双侧颈下深、锁骨上区、纵隔（1~7、8R区）及心包多发淋巴结肿大，部分融合成团，伴摄取增高，SUV_max 12.2，最大截面积10.0 cm×4.3 cm（前纵隔）。诊断意见为左侧颈后、双侧颈下深、锁骨上区、纵隔及心包横膈组多发淋巴结，伴代谢增高，左侧颈中深淋巴结，伴代谢增高，考虑淋巴瘤侵犯。骨髓象未见异常，无B症状。诊断为经典型HL，结节硬化型，Ⅲ期A。予ABVD方案（多柔比星+博来霉素+长春新碱+达卡巴嗪）化疗4个周期，2016年9月复查PET-CT结果示，右侧颈部小淋巴结影，直径约0.7 cm，放射性摄取轻度增高，SUV_max 1.94，左侧颈后三角区小淋巴结影，直径约1.2 cm，放射性摄取增高，SUV_max 2.41，纵隔7区淋巴结肿大，最大截面积约3.8 cm×1.9 cm，放射性摄取增高，SUV_max 3.91，左前纵隔多发淋巴结影，此次未见明显异常放射性浓聚，提示右侧颈部、左侧颈后三角区、纵隔7区多发淋巴结影，代谢较前次明显减低。评估疗效为部分缓解（较发病时病灶缩小83.2%）。继续ABVD方案化疗2个周期。2016年11月14日再次复查PET-CT结果示：左侧颈后、双侧颈中下深、锁骨上区、右肺门、纵隔（1~7区、8R区）及心包横膈组多发淋巴结肿大，大部分摄取增高，SUV_max9.7（7区），部分融合，大者PET上截面积约4.4 cm×2.1 cm（7区）。诊断意见：双侧颈中深、右肺门、纵隔7、8R区淋巴结较前增大，伴代谢增高，左侧颈后、双侧颈下深、锁骨上区、余纵隔及心包横膈组多发淋巴结肿大，较前缩小，部分伴代谢增高。评估疗效为疾病进展。考虑为R/R HL。2016年11月29日给予MOPP方案（氮芥+长春新碱+甲基苄肼+泼尼松）治疗1个周期，肿瘤进展。2016年12月24日开始应用改良的BEACOPP方案化疗2个周期联合纳武单抗（3 mg/kg），每2周1次，共4次。2017年2月23日复查PET-CT示：双侧颌下区、双侧颈内静脉旁、双侧颈后三角区、左侧锁骨上区、纵隔内2R、4R、4L、5、6区及膈上多发稍大淋巴结影，未见异常放射性浓聚。前纵隔内见团絮状稍高密度影，边界较清，不均匀性放射性浓聚，SUV_max 2.8，大小7.2 cm×5.9 cm×5.0 cm。诊断意见：双侧颌下区、双侧颈内静脉旁、双侧颈后三角区、左侧锁骨上区、纵隔内及横膈上多发淋巴结，代谢不活跃，提示治疗有效，肿瘤活性消失。前纵隔内见团絮状稍高密度影，不均匀轻度代谢活跃，首先考虑胸腺。疗效评估为CR。

此后应用单药纳武单抗（3 mg/kg），每2周1次，共8次。于2017年6月18日再次复查PET-CT示，约纵隔7区局灶状摄取增高灶，SUV_max 4.9，同机CT平扫未见明显肿物。左侧颈后、双侧颈中下深、锁骨上区、纵隔（1~7区）小淋巴结，未见明显摄取增高，短径均小于1 cm。诊断意见：约纵隔7区局灶点状代谢增高灶，同机平扫CT未见明显肿物，倾向良性摄取，左侧颈后、双侧颈中下深、锁骨上区、纵隔（1~7区）小淋巴结，未见明显代谢增高，评估疗效为CR。此后继续予单药纳武单抗（3 mg/kg），每2周1次，共8次。截至2017年10月20日PFS时间8个月。

肿瘤微环境在淋巴瘤的发生、进展、复发、耐药过程中起重要作用。程序性死亡受体1（PD-1）/程序性死亡受体配体1（PD-L1）通路是机体免疫检查点之一，其生理作用是负调控免疫反应，以维持机体的免疫耐受和避免过度的免疫反应对正常组织造成伤害。然而肿瘤细胞可利用PD-1/PD-L1通路，产生抑制性的肿瘤微环境，从而逃脱宿主的抗肿瘤免疫攻击。使用单克隆抗体阻断PD-1/PD-L1通路可重新活化T细胞，唤醒机体的抗肿瘤免疫反应。纳武单抗是一种全人源化的IgG4抗PD-1单克隆抗体，已被FDA批准用于治疗不可切除或转移性黑色素瘤和转移性非小细胞肺癌，2016年又经过FDA快速通道批准用于接受过ASCT且移植后应用过BV治疗后复发或进展的经典型HL，2018年6月我国正式批准应用于临床。

目前，对于R/R经典型HL，当一线治疗失败时，标准方法是大剂量化疗序贯ASCT。遗憾的是约50%的患者挽救治疗并不能获得CR。近年来，新型药物层出不穷，如CD30靶向抗体药物偶联物BV、人源化抗PD-1纳武单抗、广谱组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）panobinostat、磷脂酰肌醇3-激酶抑制剂（PI3K）TGR1202等，越来越多的组合方案被尝试治疗R/R HL，有纳武单抗联合异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）、BV联合纳武单抗、panobinostat联合ICE方案和TGR-1202联合BV等，都获得了一定的效果。随着PD-1抑制剂在国内外的上市，临床应用的经验逐渐积累，不少研究已经显示出了PD-1抑制剂和化疗联合应用比单用化疗能获得更好的疗效，如checkmate-227研究的结果就显示了纳武单抗联合化疗用于不表达PD-L1的肺癌患者，能够显著延长PFS时间。我们应用纳武单抗联合化疗治疗2例R/R经典型HL，疗效均达到CR，且均未观察到免疫性肺炎、大肠炎、下垂体炎等免疫系统的不良反应，亦未见到治疗相关的严重不良反应和危及生命的并发症出现，效果显见，值得进一步推广，以期找到超越大剂量化疗序贯ASCT的R/R HL最佳治疗方案。