以梅奥骨髓瘤分层及风险调适治疗（mSMART）共识指南分层为基础，探讨中高危多发性骨髓瘤（MM）患者的遗传学特点及预后影响因素。
收集福建省立医院2009年6月至2017年10月住院MM患者179例，排除无法进行mSMART分层患者，最终纳入49例。依据mSMART分层标准将患者分为低危组（24例）和中高危组（25例），分析两组遗传学特点，探讨mSMRAT分层与患者临床特征的关系。采用Kaplan-Meier法进行生存分析，并行log-rank检验；logistic回归法分析中高危患者的预后影响因素。
低危组中CSK1B基因扩增发生率最高（41.7%，10/24），中高危组中RB1基因缺失发生率最高（88.0%，22/25）。低危和中高危组患者骨质破坏、高钙血症、肾损害、贫血、β2微球蛋白异常、清蛋白异常、乳酸脱氢酶异常、浆细胞比例异常发生率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）。生存分析显示，中高危组中位总生存时间为23.19个月，低于低危组的39.71个月（P=0.043）。多因素logistic回归分析发现贫血及骨质破坏是影响中高危组患者预后的危险因素（P=0.044，P=0.002）。
mSMART分层为中高危的患者提示预后不良，贫血及骨质破坏是影响中高危患者预后的危险因素。
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多发性骨髓瘤（MM）是一种克隆性增殖的恶性浆细胞疾病，其临床表现复杂多样，主要有贫血、肾损害、高钙血症和骨质破坏（CRAB）症状[1]。虽然生物靶向治疗使MM的缓解率和缓解深度得到了很大改善，但仍然无法治愈[2]。不同临床表现的MM患者预后不同，传统的Durie-Salmon分期和国际分期系统（ISS）分期主要借助生化指标对肿瘤负荷进行评估。近年来的研究表明，细胞分子遗传学对于MM的预后影响十分重要。在2013年，国际骨髓瘤工作组和美国梅奥医学中心推荐基于细胞分子生物学结合传统的生化指标对MM患者的预后进行综合考虑[3,4]。本研究分析了梅奥骨髓瘤分层及风险调适治疗（mSMART）共识指南分层为中高危MM患者的遗传学特点及预后影响因素。
回顾性分析2009年6月至2017年10月福建省立医院确诊的179例MM患者临床资料，排除未进行细胞分子遗传学检测、药物治疗、核型分析的病例，最终49例患者纳入研究。参照2017年修订的中国MM诊治指南[5]中的mSMART分层标准，将患者分为低危组24例和中高危组25例。本研究获得医院伦理委员会批准，患者均签署知情同意书。
采用CT、磁共振成像（MRI）、X线等影像学方法检测49例MM患者的骨质破坏情况。
采用日本Sysmex株式会社XE-5000血常规检测系统和试剂检测血红蛋白，按照标准操作规程进行操作。参考中国MM诊治指南[5]的诊断标准，男性血红蛋白<120 g/L或女性血红蛋白<100 g/L为贫血。血肌酐、血钙、清蛋白、乳酸脱氢酶（LDH）检测采用美国贝克曼公司的仪器，按照标准操作规程进行操作。参考中国MM诊治指南[5]的诊断标准，血肌酐>177 μmol/L、校正血清钙>2.75 mmol/L、清蛋白≥ 35 g/L、LDH>245 U/L、浆细胞比例≥30%为异常。血β2微球蛋白采用放射性免疫方法进行检测，≥5.5 mg/L为异常。
患者骨髓标本送天津协和华美医学诊断技术有限公司、北京海思特临床检验所等机构检测7种细胞遗传异常，即13q14.3（D13S319）缺失、13号染色体丢失（RB1基因）、1q21重复或者扩增（CKS1B）、1p32缺失（CDKN2C）、14q32易位或缺失（IGH基因重排）、del（17）（p13）（TP53基因缺失）、9p2.4异常（JAK2）。每个标本检测200个细胞，异常信号>10%为阳性。
以查阅住院病历和电话联系的方式进行随访，随访时间截至2018年4月20日。总生存（OS）时间定义为从患者确诊到末次随访或患者死亡的时间。
采用SPSS 17.0软件进行统计学处理，计量资料满足正态分布，用均数±标准差（
±s）表示，两组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用χ2检验；生存分析采用Kaplan-Meier法及log-rank检验；多因素分析采用logistic回归分析。以P<0.05为差异具有统计学意义。
49例患者中，低危组年龄（63±9）岁，中高危组（60±11）岁；低危组中男性17例，女性7例；中高危组中男性15例，女性10例，两组年龄及性别构成差异均无统计学意义（均P>0.05）。低危和中高危组患者骨质破坏、高钙血症、肾损害、贫血、β2微球蛋白异常、清蛋白异常、LDH异常、浆细胞比例异常发生率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（表1）。
以梅奥骨髓瘤分层及风险调适治疗共识指南分层的低危及中高危多发性骨髓瘤患者临床特征比较[例（%）]
以梅奥骨髓瘤分层及风险调适治疗共识指南分层的低危及中高危多发性骨髓瘤患者临床特征比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 骨质破坏 | 高钙血症 | 肾损害 | 贫血 | 清蛋白异常 | 浆细胞比例异常 | 血肌酐异常 | β2微球蛋白异常 | 乳酸脱氢酶异常 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 低危组 | 24 | 21（87.5） | 4（16.7） | 5（20.8） | 13（54.2） | 10（41.7） | 12（50.0） | 5（20.8） | 8（66.7） | 3（12.5） |
| 中高危组 | 25 | 25（100.0） | 6（24.0） | 5（20.0） | 13（52.0） | 10（40.0） | 17（68.0） | 4（16.7） | 10（40.0） | 4（16.0） |
| χ2值 | 9.442 | 0.405 | 0.005 | 0.023 | 0.014 | 1.642 | 0.191 | 2.308 | 0.123 | |
| P值 | 0.003 | 0.725 | 1.000 | 1.000 | 1.000 | 0.252 | 0.662 | 0.170 | 1.000 |
注：清蛋白≥35 g/L为异常；乳酸脱氢酶>245 U/L为异常；浆细胞比例≥30%为异常；血β2微球蛋白≥5.5 mg/L为异常
遗传学检测结果显示，低危组中发生CSK1B基因扩增10例（41.7%），IGH基因重排7例（29.2%），JAK2 V617F阳性2例（8.3%），CDKN2C基因缺失2例（8.3%），IGH基因缺失、inc[5]、IgH-D基因单克隆性重排、IgK-B基因单克隆性重排、RB1基因缺失、D13S319基因缺失、CDKN2C基因缺失各1例（4.2%）。而中高危组中发生RB1基因缺失22例（88.0%），IGH重排19例（64.0%），CSK1B基因扩增16例（64.0%），D13S319基因缺失14例（56.0%），p53位点缺失1例（4.0%），IGH/FGFR3融合基因1例（4.0%）。
Kaplan-Meier生存分析结果显示，低危组中位OS时间为39.71个月，长于中高危组的23.19个月，差异有统计学意义（P=0.043）（图1）。
多因素logistic回归分析显示，贫血和骨质损伤是影响中高危组MM患者预后的危险因素（P=0.044，P=0.002）（表2）。
以梅奥骨髓瘤分层及风险调试治疗共识指南分层的中高危多发性骨髓瘤患者预后影响因素的多因素logistic回归分析结果
以梅奥骨髓瘤分层及风险调试治疗共识指南分层的中高危多发性骨髓瘤患者预后影响因素的多因素logistic回归分析结果
| 因素 | β值 | 标准误 | Waldχ2值 | P值 | OR值（95% CI） |
|---|---|---|---|---|---|
| 浆细胞比例（≥30%比<30%） | -1.812 | 0.978 | 3.432 | 0.064 | 0.163（0.024~1.111） |
| 年龄（≥60岁比<60岁） | -0.362 | 0.735 | 0.242 | 0.622 | 0.696（0.165~2.941） |
| 骨质破坏（是比否） | - 19.567 | 0.000 | 0.000 | 0.002 | 10.267（2.399~43.936） |
| 校正血清钙（> 2.75mmol/L比≤ 2.75mmol/L） | -0.037 | 0.934 | 0.002 | 0.968 | 0.964（0.155~6.009） |
| 血肌酐（>177 μmol/L比≤ 177 μmol/L） | -0.930 | 1.208 | 0.593 | 0.441 | 0.394（0.037~4.206） |
| 贫血（是比否） | 2.238 | 1.111 | 4.053 | 0.044 | 9.371（1.061~82.771） |
| β2微球蛋白（≥5.5 mg/L比<5.5 mg/L） | -0.187 | 0.910 | 0.042 | 0.837 | 0.829（0.139~4.932） |
| 清蛋白（≥35 g/L比<35 g/L） | 0.970 | 0.870 | 1.244 | 0.265 | 2.638（0.480~14.516） |
| 乳酸脱氢酶（>245 U/L比≤245 U/L） | -1.765 | 1.238 | 2.033 | 0.154 | 0.171（0.015~1.937） |
MM发病率为（2~3）/10万，40~70岁患者占80%，平均发病年龄为60岁，男女比例约2∶1[6,7]。其临床表现主要为CRAB，临床表现的多样性是由恶性浆细胞克隆性增殖的恶性程度（浆细胞比例）、分泌的免疫球蛋白（M蛋白）水平和侵犯的器官及其范围的不同所致[8,9,10]，在一定程度上增加了临床诊断的难度。本研究结果显示，骨质破坏和贫血是MM患者最常见的临床症状。MM患者以骨骼疼痛等症状为主诉就诊时，在临床常被误诊为腰腿疼痛等，故建议临床在接诊40岁以上出现不明原因的骨痛、骨折，不明原因的贫血、反复感染等症状时，均应考虑MM，及时做进一步的相关检查，以防漏诊。
国际骨髓瘤工作组和梅奥医学中心2013年首次提出关于细胞遗传学异常对于MM患者预后的影响，推荐利用细胞遗传学对MM患者进行危险度分层。既往认为t（4；14）为高危的标志，但新药硼替佐米的应用可以克服该不良影响，故将其降为中危[11,12]。最新的mSMART分层诊治指南中，t（14；16）、t（14；20）、del（17p）、GEP为高危标志，t（4；14）、del（13）、亚二倍体核型为中危标志，t（11；14）、t（6；14）等其他遗传学异常为低危标志。其中，高危标志t（14；16）可导致c-Maf高度表达，加速正常浆细胞恶变为MM[13]；t（14；20）可导致肌腱膜纤维肉瘤癌基因同源物B（Maf B）基因的高表达，促进细胞的增殖、分化；del（17p）可造成p53蛋白的异常表达，促进肿瘤的发生、发展[14,15]。中危标志t（4；14）是成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3），能够结合成纤维细胞生长激素，对肿瘤细胞的生长，增殖发挥重要作用[16,17]，而FGFR3的异常表达或突变，还可以促进浆细胞的增殖[18]；del（13）可造成D13S319基因位点信号缺失和RB1基因缺失，从而影响细胞的G0期和G1期。低危标志t（11；14）可引起细胞周期蛋白D1（CCND1）的异常高度表达，使细胞分化增殖和细胞G1期进入S期的时期发生异常[19]；t（6；14）对于CCND3有调控作用。本研究将49例患者按照mSMART分层标准分为低危及中高危组，细胞遗传异常检测发现，低危组中最常见的遗传学异常为CKS1B基因扩增（1q21）和IGH重排，而在中高危组中最常见的遗传学异常依次为RB1基因缺失、IGH重排、CSK1B基因扩增、D13S319基因缺失。
研究表明临床参数可用于MM的预后评价，在MM患者外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值<3时预后更好。本研究发现以mSMART分层中高危组预后差于低危组（P=0.043）。其原因可能是中高危组的遗传学异常（CSK1B基因、RB1基因等）影响了肿瘤细胞的增殖、分化。mSMART分层和MM的预后可能具有相关性，其结果仍需扩大样本进一步证实。通过对以mSMART分层的低危及中高危患者的临床资料分析发现，两组间各临床资料比较，差异无统计学意义，可能与样本量较小有关。对其预后影响因素进行多因素logistic回归分析发现，贫血及骨质破坏是影响中高危患者预后的危险因素。
综上所述，患者存在"CRAB"中的2种以上的症状时，应警惕MM的可能性；以mSMART分层的中高危MM患者预后较差，中位生存时间更短。因此可通过对MM患者进行细胞分子遗传学的检测，进行mSMART分层并结合其他传统预后因素综合判断，可能更有助于预后评估。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
