研究侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、惰性B-NHL和多发性骨髓瘤（MM）患者乙型肝炎病毒（HBV）感染情况及其与临床病理特征的关系。
回顾性分析天津医科大学肿瘤医院2009年1月至2017年4月收治的293例侵袭性B-NHL、181例惰性B-NHL及261例MM患者临床资料，比较三组患者HBV感染情况。所有患者血清样本采用化学发光免疫分析法检测HBV标志物，包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗体（HBeAb）及乙型肝炎核心抗体（HBcAb）。
侵袭性B-NHL、惰性B-NHL和MM患者的HBsAg阳性率分别为9.2%（27/293）、5.5%（10/181）和3.8%（10/261），侵袭性B-NHL患者HBsAg阳性率高于惰性B-NHL患者和MM患者（χ2=6.987，P=0.030），惰性B-NHL和MM患者HBsAg阳性率差异无统计学意义（P>0.05）。侵袭性B-NHL患者HBsAg、HBeAg及HBcAb同时阳性率高于惰性B-NHL和MM患者[4.1%（12/293）、0和0.8%（2/261），P=0.001]，惰性B-NHL和MM患者HBsAg、HBeAg及HBcAb同时阳性率差异无统计学意义（P>0.05）。相较于HBsAg阴性侵袭性B-NHL患者，HBsAg阳性侵袭性B-NHL患者Ⅲ~Ⅳ期患者比例更高[70.4%（19/27）比49.2%（131/266），χ2=4.377，P=0.036]、脾脏受累多见[51.9%（14/27）比23.7%（63/266），χ2=10.039，P=0.002]、B症状常见[55.6%（15/27）比32.0%（85/266），χ2=6.073，P=0.014]、总胆红素升高常见[29.6%（8/27）比14.3%（38/266），χ2=4.360，P=0.037]和清蛋白降低常见[55.6%（15/27）比35.7%（95/266），χ2=4.115，P=0.042]。
侵袭性B-NHL患者HBV感染率高于惰性B-NHL和MM患者，HBsAg阳性侵袭性B-NHL患者与不良临床特征相关。
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恶性淋巴瘤和多发性骨髓瘤（MM）发病率居血液系统恶性肿瘤的前2位，B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）是非霍奇金淋巴瘤（NHL）最常见的一种类型，根据疾病侵袭性不同分为惰性及侵袭性B-NHL。B-NHL和MM发病率逐年升高，我国又是乙型肝炎病毒（HBV）高流行区，因此B-NHL和MM患者中HBV感染越来越受到临床医生的关注。我们回顾性分析初诊的侵袭性B-NHL、惰性B-NHL和MM患者的HBV感染情况，现报道如下。
收集2009年1月至2017年4月天津医科大学肿瘤医院血液科初诊并住院治疗资料完整的侵袭性B-NHL、惰性B-NHL和MM患者，所有B-NHL患者均经活组织病理检查确诊，所有MM患者均行骨髓穿刺、血/尿免疫固定电泳、免疫球蛋白测定、血生化、影像学等检查进行确诊。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》的要求，患者均知情同意。
对所有患者的血清样本进行HBV检测，HBV标志物包括乙型肝炎表面抗原（HBsAg）、乙型肝炎表面抗体（HBsAb）、乙型肝炎e抗原（HBeAg）、乙型肝炎e抗体（HBeAb）及乙型肝炎核心抗体（HBcAb），采用全自动微粒子化学发光免疫分析法定量检测，使用美国雅培公司ARCHITECT i2000型全自动免疫分析仪及配套试剂。
采用SPSS 21.0软件对数据进行统计学分析。计数资料的比较采用χ2检验和Fisher确切概率法。以P<0.05为差异有统计学意义。
本研究共纳入735例患者，其中侵袭性B-NHL 293例，惰性B-NHL 181例，MM 261例；男性394例，女性341例。侵袭性B-NHL组中弥漫大B细胞淋巴瘤-非特指型（DLBCL-NOS）228例（77.8%），套细胞淋巴瘤（MCL）20例（6.8%），侵袭性B细胞淋巴瘤不能分类24例（8.2%），B淋巴母细胞淋巴瘤（B-LPL）5例（1.7%），伯基特淋巴瘤（BL）8例（2.7%），原发纵隔大B细胞淋巴瘤（PMBCL）8例（2.7%）；男性148例（50.5%），女性145例（49.5%），中位年龄55岁（4~84岁）。惰性B-NHL组中滤泡性淋巴瘤（FL）74例（40.9%），慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）28例（15.5%），淋巴浆细胞性淋巴瘤/华氏巨球蛋白血症（LPL/WM）24例（13.3%），黏膜相关淋巴组织结外边缘区淋巴瘤（MALT）28例（15.5%），结内边缘区淋巴瘤（NMZL）18例（9.9%），脾边缘区淋巴瘤（SMZL）6例（3.3%），慢性B淋巴细胞增殖性疾病不能分类（B-LPD-U）3例（1.7%）；男性90例（49.7%），女性91例（50.3%），中位年龄58岁（16~82岁）。MM组中IgA型59例（22.6%），IgG型128例（49.0%），轻链型62例（23.8%），其他型12例（4.6%）；男性156例（59.8%），女性105例（40.2%），中位年龄61岁（35~83岁）。
侵袭性B-NHL组HBsAg、HBeAg阳性率高于惰性B-NHL组和MM组（均P<0.05）。三组间HBsAb阳性率差异无统计学意义（χ2=4.490，P=0.106）（表1）。惰性B-NHL组与MM组相比，HBsAg阳性率、HBsAb阳性率和HBcAb阳性率差异均无统计学意义（均P>0.05）。
侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、惰性B-NHL和多发性骨髓瘤（MM）患者乙型肝炎病毒（HBV）感染情况比较[例（%）]
侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）、惰性B-NHL和多发性骨髓瘤（MM）患者乙型肝炎病毒（HBV）感染情况比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | HBsAg阳性 | HBsAb阳性 | HBeAg阳性 | HBeAb阳性 | HBcAb阳性 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 侵袭性B-NHL组 | 293 | 27（9.2） | 107（36.5） | 12（4.1） | 45（15.4） | 117（39.9） |
| 惰性B-NHL组 | 181 | 10（5.5） | 51（28.2） | 0 | 30（16.6） | 62（34.3） |
| MM组 | 261 | 10（3.8） | 78（29.9） | 2（0.8） | 32（12.3） | 88（33.7） |
| χ2值 | 6.987 | 4.490 | - | 1.850 | 2.751 | |
| P值 | 0.030 | 0.106 | 0.001 | 0.396 | 0.253 |
注：HBsAg为乙型肝炎表面抗原；HBsAb为乙型肝炎表面抗体；HBeAg为乙型肝炎e抗原；HBeAb为乙型肝炎e抗体；HBcAb为乙型肝炎核心抗体；"-"为Fisher确切概率法
侵袭性B-NHL组中，HBsAg、HBeAg及HBcAb同时阳性（"大三阳"）率为4.1%（12/293），较惰性B-NHL（0）和MM组[0.8%（2/261）]升高（P=0.001）。在侵袭性B-NHL、惰性B-NHL和MM组中，HBsAg、HBeAb及HBcAb同时阳性（"小三阳"）率分别为4.4%（13/293）、5.5%（10/181）、3.1%（8/261），差异无统计学意义（χ2=1.659，P=0.436）。侵袭性B-NHL组、惰性B-NHL组和MM组HBsAb阴性且HBcAb阳性（隐性感染）率差异亦无统计学意义[15.0%（44/293）比16.0%（29/181）比14.9%（39/261），χ2=0.115，P=0.944]。
在293例侵袭性B-NHL患者中，DLBCL-NOS患者HBsAg阳性率为10.1%（23/228），MCL患者HBsAg阳性率为10.0%（2/20），侵袭性B-NHL不能分类患者HBsAg阳性率为8.3%（2/24），其余类型（PMBCL、B-LPL和BL）未见HBsAg阳性。
HBsAg阳性组27例，中位年龄50岁（19~78岁）；HBsAg阴性组266例，中位年龄52岁（4~84岁）。HBsAg阳性侵袭性B-NHL组中Ⅲ~Ⅳ期患者比例、脾脏受累、B症状、总胆红素升高和清蛋白降低发生率均较HBsAg阴性组高，差异均有统计学意义（P<0.05）。而两组在性别、美国东部肿瘤协作组（ECOG）评分、结外受累淋巴结数量、有无大包块、丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、乳酸脱氢酶、β2微球蛋白、血红蛋白、血小板、血肌酐、国际预后指数（IPI）评分、美国国立综合癌症网络（NCCN）-IPI评分、病理类型、有无移植和近期疗效等方面差异均无统计学意义（均P>0.05）（表2）。
乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性与HBsAg阴性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者临床病理特征比较[例（%）]
乙型肝炎表面抗原（HBsAg）阳性与HBsAg阴性侵袭性B细胞非霍奇金淋巴瘤患者临床病理特征比较[例（%）]
| 组别 | 例数 | 年龄 | 性别 | ECOG评分 | Ann Arbor分期 | B症状 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ≤60岁 | >60岁 | 男 | 女 | ≤1分 | >1分 | Ⅰ~Ⅱ期 | Ⅲ~Ⅳ期 | 无 | 有 | ||
| HBsAg阳性组 | 27 | 19（70.4） | 8（29.6） | 13（48.1） | 14（51.9） | 23（85.2） | 4（14.8） | 8（29.6） | 19（70.4） | 12（44.4） | 15（55.6） |
| HBsAg阴性组 | 266 | 160（60.2） | 106（39.8） | 135（50.8） | 131（49.2） | 223（83.8） | 43（16.2） | 135（50.8） | 131（49.2） | 181（68.0） | 85（32.0） |
| χ2值 | 1.077 | 0.066 | 0.033 | 4.377 | 6.073 | ||||||
| P值 | 0.299 | 0.797 | 0.855 | 0.036 | 0.014 | ||||||
| 组别 | 例数 | 结外受累淋巴结数量 | 脾脏受累 | 大包块（≥10 cm） | 丙氨酸氨基转移酶 | 天冬氨酸氨基转移酶 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| ≤1个 | >1个 | 有 | 无 | 有 | 无 | 正常 | 升高 | 正常 | 升高 | ||
| HBsAg阳性组 | 27 | 21（77.8） | 6（22.2） | 14（51.9） | 13（48.1） | 0 | 27（100.0） | 23（85.2） | 4（14.8） | 23（85.2） | 4（14.8） |
| HBsAg阴性组 | 266 | 162（60.9） | 104（39.1） | 63（23.7） | 203（76.3） | 19（7.1） | 247（92.9） | 241（90.6） | 25（9.4） | 223（83.8） | 43（16.2） |
| χ2值 | 2.977 | 10.039 | - | 0.313 | 0.033 | ||||||
| P值 | 0.084 | 0.002 | 0.305 | 0.576 | 0.855 | ||||||
| 组别 | 例数 | 总胆红素 | 乳酸脱氢酶 | β2微球蛋白 | 清蛋白 | 血红蛋白 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 正常 | 升高 | 正常 | 升高 | 正常 | 升高 | 正常 | 降低 | 正常 | 降低 | ||
| HBsAg阳性组 | 27 | 19（70.4） | 8（29.6） | 18（66.7） | 9（33.3） | 19（70.4） | 8（29.6） | 12（44.4） | 15（55.6） | 22（81.5） | 5（18.5） |
| HBsAg阴性组 | 266 | 228（85.7） | 38（14.3） | 137（51.5） | 129（48.5） | 176（66.2） | 90（33.8） | 171（64.3） | 95（35.7） | 179（67.3） | 87（32.7） |
| χ2值 | 4.360 | 2.262 | 0.195 | 4.115 | 2.291 | ||||||
| P值 | 0.037 | 0.133 | 0.659 | 0.042 | 0.130 | ||||||
| 组别 | 例数 | 血小板 | 血肌酐 | 谷氨酰转肽酶 | IPI评分 | NCCN-IPI评分 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 正常 | 降低 | 正常 | 升高 | 正常 | 升高 | 0~2分 | 3~5分 | 0~3分 | ≥4分 | ||
| HBsAg阳性组 | 27 | 25（92.6） | 2（7.4） | 23（85.2） | 4（14.8） | 21（77.8） | 6（22.2） | 20（74.1） | 7（25.9） | 18（66.7） | 9（33.3） |
| HBsAg阴性组 | 266 | 247（92.9） | 19（7.1） | 234（88.0） | 32（12.0） | 208（78.2） | 58（21.8） | 170（63.9） | 96（36.1） | 179（67.3） | 87（32.7） |
| χ2值 | 0.003 | 0.013 | 0.003 | 1.111 | 0.004 | ||||||
| P值 | 0.960 | 0.911 | 0.960 | 0.292 | 0.947 | ||||||
| 组别 | 例数 | 病理分型 | 使用利妥昔单抗 | 移植 | ||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 弥漫大B细胞淋巴瘤-非特指型 | 原发纵隔大B细胞淋巴瘤 | 套细胞淋巴瘤 | 侵袭性B细胞淋巴瘤不能分类 | 其他 | 有 | 无 | 有 | 无 | ||
| HBsAg阳性组 | 27 | 23（85.2） | 0 | 2（7.4） | 2（7.4） | 0 | 15（55.6） | 12（44.4） | 1（3.7） | 26（96.3） |
| HBsAg阴性组 | 266 | 205（77.1） | 8（3.0） | 18（6.8） | 22（8.3） | 13（4.9） | 171（64.3） | 95（35.7） | 19（7.1） | 247（92.9） |
| χ2值 | - | 0.806 | 0.075 | |||||||
| P值 | 0.367 | 0.369 | 0.784 | |||||||
| 组别 | 例数 | 近期疗效 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 完全缓解 | 部分缓解 | 疾病稳定 | 疾病进展 | 未评价 | ||
| HBsAg阳性组 | 27 | 9（33.3） | 11（40.7） | 2（7.4） | 5（18.5） | 0 |
| HBsAg阴性组 | 266 | 94（38.4） | 123（50.2） | 7（2.9） | 21（8.6） | 21（8.6） |
| χ2值 | - | |||||
| P值 | 0.098 | |||||
注：ECOG为美国东部肿瘤协作组；IPI为国际预后指数；NCCN-IPI为美国国立综合癌症网络国际预后指数；"-"为Fisher确切概率法
B-NHL是NHL最常见的一种类型，根据疾病侵袭性不同可分为惰性B-NHL和侵袭性B-NHL。MM是起源于浆细胞的恶性疾病，与B-NHL同属B细胞来源的血液系统恶性肿瘤。我国属HBV高流行区。临床工作中发现HBV在B-NHL中的感染率呈逐年增高趋势。已有大量研究表明，HBV感染可能与NHL的发病存在一定的相关性，如NHL患者HBV感染率高于健康人群及除原发性肝癌以外的其他实体肿瘤患者[1,2,3,4,5]。在NHL中，B-NHL较T-NHL HBV感染率更高[1]。但是由于B-NHL种类繁多，大部分研究未进一步分析侵袭性B-NHL及惰性B-NHL HBV感染的情况。有研究发现MM患者HBV感染率较一般人群和其他肿瘤患者明显升高[6,7,8]，但也有研究并未发现这种差异[9]。
HBV是一种DNA病毒，具有嗜肝细胞和亲淋巴细胞的特性。当前越来越多研究表明，HBV感染可能与淋巴瘤的发病密切相关，但目前机制尚不清楚[2]。大部分研究表明，NHL患者中HBV感染率高于原发性肝癌以外的实体瘤患者和健康人群。Chen等[1]回顾性分析471例NHL和1 013例其他恶性肿瘤患者，发现NHL患者HBsAg阳性率高于其他肿瘤患者（22.7%比15.6%），其中B-NHL的HBsAg阳性率高于T-NHL（23.5%比18.3%），由此证实NHL患者中HBV的感染率较高，尤其是在B-NHL患者中。Park等[10]同样也证实B-NHL患者的HBsAg阳性率明显高于T-NHL患者（15.5%比7.0%）。Wang等[11]回顾性分析400例B-NHL患者和392例同期住院的其他疾病患者，发现B-NHL患者的HBsAg阳性率明显高于对照组（8.5%比2.8%），HBcAb阳性率明显高于对照组（41.5%比29.1%），HBsAb阳性率低于对照组（28.3%比37.0%）。这项研究提示HBsAb作为保护性抗体，通过体液免疫的方式减少HBV感染的机会，进而降低了NHL的发病率。亦有少部分研究提示HBV与NHL并无相关性[12]。2013年的一项Meta分析[13]通过总结22篇文献的40 000例NHL患者发现，HBV感染的患者患NHL的风险较未感染者明显升高，提示HBV感染可能与NHL发病存在一定的相关性。本研究B-NHL HBsAg阳性率为7.8%，与文献[11]类似，虽然低于文献[1，10]，但是仍高于全国一般人群。以上研究均提示在NHL中，B-NHL与HBV的相关性较T-NHL更为密切。
目前国内外尚鲜见关于侵袭性B-NHL、惰性B-NHL和MM患者HBV感染情况的对比研究。关于侵袭性及惰性B-NHL HBV感染的对比研究也较少。熊文婕等[14]回顾性分析了148例侵袭性B-NHL和同期初诊的733例惰性B-NHL，发现侵袭性B-NHL患者的HBsAg阳性率较惰性B-NHL和全国一般人群明显升高（14.2%比7.9%比7.2%），而惰性B-NHL和全国一般人群相比差异并无统计学意义。Vladareanu等[15]发现，在HBsAg阳性患者中，侵袭性淋巴瘤患者的比例明显高于非侵袭性淋巴瘤患者。而Wang等[11]发现，侵袭性和惰性B-NHL患者HBsAg阳性率均较对照组明显升高，但侵袭性B-NHL与惰性B-NHL患者相比较差异无统计学意义。DLBCL属侵袭性B-NHL最常见的病理亚型，目前对DLBCL患者HBV感染率研究较多，大都显示DLBCL患者HBsAg阳性率较其他肿瘤患者和健康人明显升高[2,16]。Kang等[2]对4 951例血液系统恶性肿瘤患者HBV感染情况分析发现，DLBCL患者HBV感染率为16.8%，高于其他淋巴瘤患者，且MCL HBsAg阳性率也升高。本研究发现DLBCL患者HBsAg阳性率为10.1%，MCL患者HBsAg阳性率为10.0%，高于其他淋巴瘤患者，与上述研究结果类似。由于DLBCL占侵袭性B-NHL患者的绝大多数，这一研究结果支持HBV感染可能与侵袭性B-NHL存在一定的相关性。关于HBV感染与MM的相关性存在争议，Huang等[6]回顾性分析299例MM和299例急性白血病（AL）患者发现，MM组HBsAg阳性率为19.4%，高于AL组（12.0%）（P=0.014）；王立茹等[8]回顾性分析363例MM和同时期11 227名健康体检者发现，MM组HBsAg阳性率为4.4%，高于对照组（2.4%）（P=0.015）。然而王琦侠等[17]采用多中心、以医院为基础的1∶1配对病例对照研究分析265例MM和265例同期住院的非肿瘤患者发现，MM组HBsAg阳性率与对照组相比差异无统计学意义（7.55%比4.49%，P>0.05），Mya等[9]分析273例MM患者发现HBsAg阳性率与一般人群比较差异无统计学意义（5.5%比4.1%，P>0.05）。本研究发现MM患者HBsAg阳性率为3.8%，与文献[8,9]结果类似。
本研究对各组患者HBV血清学指标共表达分析发现，侵袭性B-NHL组"大三阳"发生率高于惰性B-NHL和MM组，惰性B-NHL和MM组患者"大三阳"发生率差异无统计学意义。三组患者"小三阳"的发生率同样差异无统计学意义。乙肝"大三阳"一般提示患者HBV复制较活跃，而乙肝"小三阳"多提示HBV感染者经过1次或多次发作后病毒复制渐趋停止，疾病进入稳定阶段。二者均提示HBV慢性感染。疾病的侵袭性是否与乙肝"大、小三阳"相关，需进一步大样本临床资料证实。
本研究进一步分析侵袭性B-NHL组HBsAg阳性和阴性患者的临床特征发现，HBsAg阳性患者临床分期较晚、脾脏受累多见、B症状常见、总胆红素升高和清蛋白降低常见，与文献[16，18,19]报道相似。
综上，HBV感染率在侵袭性B-NHL患者中显著升高，且HBsAg阳性侵袭性B-NHL患者具有不同于HBsAg阴性侵袭性B-NHL患者的特定临床特征，提示HBV感染可能与侵袭性B-NHL关系更密切，具体机制需进一步的深入研究。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
