探讨低剂量地西他滨皮下注射联合砷剂治疗中高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的临床效果及安全性。
回顾性分析2015年1月至2018年8月在郑州大学附属肿瘤医院、平顶山市新华区医院住院的未能行异基因造血干细胞移植术的8例中高危MDS患者，给予低剂量地西他滨皮下注射联合砷剂治疗：地西他滨0.1~0.2 mg/kg，皮下注射，2次/周，共4周；亚砷酸注射液10 mg/次或0.16 mg/kg，静脉给药，1次/d，共4周；复方黄黛片每天60 mg/kg，分3次口服。观察疗效及不良反应。
8例患者中男性5例，女性3例，平均年龄61.4岁，年龄范围44~80岁；难治性贫血伴原始细胞增多1（RAEB-1）患者1例，RAEB-2患者6例，难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）伴骨髓纤维化（MF）患者1例。其中3例患者既往曾接受过含地西他滨方案治疗，所有患者均顺利完成治疗，未发生治疗相关死亡。至随访结束，2例完全缓解，4例骨髓完全缓解伴血液学改善，1例疾病稳定，1例疾病进展；2例既往经含地西他滨方案治疗的患者再次给予地西他滨联合砷剂的方案治疗仍然有效。8例患者均出现2级以上骨髓抑制，除1例患者因不洁饮食出现肠道感染及1例患者出现轻度肺部感染外，其余6例患者无相关感染及心、肝、肾等不良反应的发生。
低剂量地西他滨皮下注射联合砷剂治疗中高危MDS是安全的，可能成为中高危MDS患者的一种新治疗手段。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
骨髓增生异常综合征（MDS）是一组起源于造血干细胞的异质性疾病[1]，其特征是病态造血、一系或多系血细胞减少、高风险向急性白血病转化。地西他滨为一种去甲基化药物[2]，是DNA甲基化转移酶抑制剂，可逆转DNA甲基化过程，重新激活沉默失活的抑癌基因，从而诱导肿瘤细胞向正常细胞分化或诱导肿瘤细胞发生凋亡，其治疗MDS的疗效已经得到公认。但由于目前临床上地西他滨的剂量选择及用法迥异，患者的骨髓抑制程度差别较大。国内外学者尝试用砷剂治疗MDS取得一定疗效，但疗效有限，地西他滨与砷剂联合应用值得进一步探索。现将我们应用低剂量地西他滨皮下注射联合砷剂治疗中高危MDS患者的效果及安全性报道如下。
回顾性分析2015年1月至2018年8月在郑州大学附属肿瘤医院血液科、平顶山市新华区医院血液科住院的MDS患者8例，所有患者根据骨髓和外周血涂片血细胞分类计数、骨髓活组织检查、染色体、流式细胞术免疫分型及基因突变等实验室检查结果确诊，诊断标准参照美国国立综合癌症网络（NCCN）指南（2017年第2版）和MDS诊断与治疗中国专家共识（2014年版）[3]。所有患者均按MDS国际预后评分系统（IPSS）、修订的国际预后评分系统（IPSS-R）、世界卫生组织（WHO）分型预后评分系统（WPSS）进行预后分组。本研究入组的8例患者均因年龄及经济原因未能行异基因造血干细胞移植术。
治疗方案为地西他滨0.1~0.2 mg/kg，皮下注射，2次/周，共4周；亚砷酸注射液10 mg/次或0.16 mg/kg，静脉给药，1次/d，共4周；复方黄黛片每天60 mg/kg，分3次口服。治疗1~2个周期（若1个周期疗效评价为有效，则继续用药；若2个周期后疗效评价仍为无效，则停止该方案治疗），之后根据患者情况进一步治疗，包括造血干细胞移植、继续原方案巩固治疗、更换方案治疗等。
骨髓抑制期入住无菌层流病房，病房每天用空气消毒机消毒1 h。治疗期间常规应用碳酸氢钠注射液、西吡氯铵漱口水交替漱口。粒细胞缺乏期[中性粒细胞绝对数（ANC）<0.5×109/L]给予口服国产伏立康唑片（200 mg，2次/d）预防真菌感染。患者体温>38.5 ℃或出现寒战时，常规行细菌培养及药敏实验检测，并监测C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT），进行1，3-β-D葡聚糖检测（G实验）和（或）半乳糖甘露醇聚糖抗原检测（GM实验）等，经验性给予广谱抗生素抗感染治疗。常规抗生素治疗5~7 d无效或影像学提示真菌或G实验和（或）GM实验阳性者给予静脉抗真菌治疗。ANC<1.0×109/L时给予重组人粒细胞集落刺激因子注射液150~300 μg皮下注射。当血红蛋白<80 g/L或出现明显的贫血症状时给予悬浮红细胞输注。血小板计数<20×109/L或存在出血倾向时输注血小板，并予酚磺乙胺注射液预防出血。
MDS疗效判定依据NCCN指南（2017年第2版）和MDS诊断与治疗中国专家共识（2014年版）[3]，总反应为完全缓解（CR）+部分缓解（PR）+骨髓缓解（mCR）+血液学改善（HI）。以患者治疗期间达到的最佳疗效来进行疗效评价。不良反应分级根据美国国家癌症研究所常见不良反应判定标准（NCI-CTCAE）4.0进行判定。
随访时间从疾病确诊之日起至2018年8月20日止。随访资料来源于患者住院及电话随访记录。对随访期间死亡的病例，依据病历记录或电话联系加以确认。总生存（OS）时间定义为确诊之日至随访截止日期或患者死亡日期。
8例MDS患者中，男性5例，女性3例，平均年龄61.4岁，年龄范围44~80岁。按WHO分型，1例难治性贫血伴原始细胞增多1（RAEB-1），6例RAEB-2，1例难治性血细胞减少伴多系发育异常（RCMD）伴骨髓纤维化（MF）（表1）。
8例接受低剂量地西他滨皮下注射联合砷剂治疗的中高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的临床特征、疗效及转归
8例接受低剂量地西他滨皮下注射联合砷剂治疗的中高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者的临床特征、疗效及转归
| 病例编号 | 性别 | 年龄（岁） | WHO分型 | 染色体 | 基因突变 | IPSS预后分组 | IPSS-R预后分组 | WPSS预后分组 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 70 | RAEB-2 | 正常核型 | 阴性 | 中危-1组 | 高危组 | 中危组 |
| 2 | 女 | 44 | RAEB-2 | 正常核型 | 阴性 | 中危-2组 | 高危组 | 高危组 |
| 3 | 男 | 51 | RAEB-2 | 正常核型 | TET2突变 | 中危-2组 | 高危组 | 高危组 |
| 4 | 男 | 62 | RCMD伴MF（3级） | 正常核型 | IKZF1突变、CREBBP突变 | 中危-1组 | 高危组 | 中危组 |
| 5 | 男 | 80 | RAEB-1 | 正常核型 | 阴性 | 高危组 | 高危组 | 高危组 |
| 6 | 男 | 67 | RAEB-2 | 正常核型 | ASXL1突变、SRSF2突变、RUNX1突变 | 中危-2组 | 高危组 | 高危组 |
| 7 | 女 | 56 | RAEB-2 | 47，XX，+8[10] | TET2突变 | 中危-2组 | 高危组 | 高危组 |
| 8 | 女 | 61 | RAEB-2 | 47，XX，+8[20] | U2AF1突变 | 中危-1组 | 高危组 | 中危组 |
| 病例编号 | 前期治疗史 | 联合治疗前原始细胞比例（%） | 联合治疗后原始细胞比例（%） | 疗效 | 转归 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 沙利度胺、地西他滨单药 | 10.6 | 1.0 | CR | 继续联合治疗中，OS时间达2年余 |
| 2 | 沙利度胺、美法仑、干扰素、地西他滨+CAG方案 | 15.5 | 2.6 | mCR+HI | 继续联合治疗中，OS时间达3年余 |
| 3 | 无 | 16.0 | 0.5 | mCR+HI | 继续联合治疗中，OS时间达3年余 |
| 4 | 无 | 4.0 | 0.5 | PD | 血细胞减少加重，3个月后进展为AML，死亡 |
| 5 | 成分血输注 | 6.0 | 2.0 | mCR+HI | 继续联合治疗中，OS时间达1.5年余 |
| 6 | 沙利度胺、泼尼松、地西他滨单药 | 18.2 | 14.6 | SD | 营养支持及成分血输注中，OS时间达1.5年余 |
| 7 | 无 | 14.7 | 2.0 | mCR+HI | 继续联合治疗中，OS时间达4个月余 |
| 8 | 无 | 13.2 | 1.5 | CR | 继续联合治疗中，OS时间达8个月余 |
注：WHO为世界卫生组织；RAEB为难治性贫血伴原始细胞增多；RCMD为难治性血细胞减少伴多系发育异常；MF为骨髓纤维化；IPSS为国际预后评分系统；IPSS-R为修订的国际预后评分系统；WPSS为WHO分型预后评分系统；CAG方案为阿糖胞苷+阿柔比星+粒细胞集落刺激因子；CR为完全缓解；mCR为骨髓完全缓解；HI为血液学改善；PD为疾病进展；SD为疾病稳定；OS为总生存；AML为急性髓系白血病
所有患者均顺利完成治疗，未发生治疗相关死亡。8例患者均接受至少2个周期的联合治疗。例4、例6治疗2个周期后停止治疗，其余患者至截稿时均继续联合治疗中。
8例MDS患者中，CR 2例；mCR+HI 4例，仍需间断输注血制品，但较用药前输血频次明显减少，均继续联合用药治疗中；SD 1例，继续营养支持及成分血输注治疗中；1例患者治疗失败，治疗期间血细胞减少加重，3个月后进展为急性髓系白血病，最终死亡。
3例既往曾接受含地西他滨方案治疗的患者中，例1曾接受单药地西他滨皮下注射1个周期即达CR，但维持8个月后评价为PD；例2曾间断接受地西他滨联合CAG方案治疗2个周期，疗效评价SD，该2例患者再次接受地西他滨联合砷剂方案治疗后仍然有效。例6既往曾接受单药地西他滨皮下注射4周治疗，再次联合治疗后疗效评价为SD。
治疗过程中，患者均出现2级以上骨髓抑制，除例1因不洁饮食出现肠道感染及例3出现轻度肺部感染外，其余6例患者无相关感染及心、肝、肾等不良反应的发生。
对于MDS目前主张分层治疗，相对高危组患者应选用去甲基化药物等或联合化疗、异基因造血干细胞移植治疗。对于高龄或无合适供者的高危患者，NCCN指南推荐选择阿扎胞苷、地西他滨或临床试验。低剂量地西他滨可抑制甲基化转移酶，降低DNA甲基化水平，抑制癌基因重新表达，从而达到治疗MDS的目的[4]。
目前认为地西他滨治疗相对高危尤其是原始细胞增高MDS患者的标准剂量是5 d方案[4]，地西他滨标准剂量5 d方案治疗MDS-RAEB患者的CR率为15.3%，总反应率为66.2%，中位OS时间为19.5个月，血细胞减少及相关感染为其主要的不良反应[5]。Steensma等[6]研究显示，地西他滨标准剂量5 d治疗MDS的CR率为17.0%，总反应率为51.0%，中位OS时间为19.4个月。韩国、日本等报道的5 d方案的CR率为12.9%~20.6%，总反应率为41.2%~55.4%，中位OS时间为17.7个月[7,8]。
临床发现采用5 d方案患者的骨髓抑制程度不一。我国MDS患者采用20 mg/m2地西他滨5 d方案后，杜欣[9]报道3级以上中性粒细胞减少占95.8%，3级以上血红蛋白降低占91.7%，3级以上血小板减少占87.5%；吴东等[10]报道3级以上中性粒细胞减少占74.7%。美国MDS患者采用20 mg/m2 5 d方案的ADOPT研究结果显示[11]，3级以上中性粒细胞减少占31%，3级以上血红蛋白降低占12%，3级以上血小板减少占18%。韩国研究发现MDS患者采用20 mg/m2 5 d方案后，3级以上中性粒细胞减少占80.2%，3级以上血红蛋白降低占31.5%，3级以上血小板减少占53%[12]。因此，亚裔MDS患者应用20 mg/m2 5 d方案发生骨髓抑制程度严重。种族之间发生骨髓抑制区别的原因在于基因的单核苷酸多态性与疗效、安全性相关以及基因的单核苷酸多态性在种族间存在差异。
标准剂量单药地西他滨治疗MDS的CR率为10%~20%，尤其会给亚裔患者带来更重的骨髓抑制，如何选择既有效又安全的地西他滨方案是临床值得思考的问题。2015年Saunthararajah等[13]对25例MDS患者在诱导期通常给予地西他滨每天0.2 mg/kg每周2~3次治疗；维持期一半患者给予地西他滨每天0.2 mg/kg每周1次，近一半患者给予每天0.1 mg/kg每周3次治疗。我们前期借鉴文献[13]的方案对8例MDS患者进行治疗，结果显示CR 1例，mCR伴血象不完全恢复+HI 4例，HI 2例，SD 1例，患者疗效与国内外报道一致，且骨髓抑制轻微[14]。
由于基础研究提示地西他滨不能杀灭MDS恶性干细胞，单药治疗的最终结局是失效、复发，如何在单药地西他滨治疗的基础上联合其他药物是进一步探索的方向，如与小剂量阿糖胞苷为基础的CAG或HAG方案联合，但最佳联合方案的给药时间和剂量有待进一步探讨。然而对不能行异基因造血干细胞移植者、单药地西他滨治疗失败者、部分老年患者以及拒绝化疗的患者，我们又该如何选择治疗方案？
国内学者将地西他滨联合亚砷酸共同作用于MDS细胞株SKM-1，进行其协同效应的研究，结果表明二者对SKM-1细胞具有协同的增殖抑制作用，并且2.5 μmol/L地西他滨联合5 μmol/L亚砷酸促进细胞凋亡和下调bcl-2、bax水平[15]。本研究所有患者均顺利完成治疗，无治疗相关死亡的发生。8例MDS患者中CR 2例，mCR+HI 4例，SD 1例，1例患者治疗失败。本研究较前期低剂量地西他滨单药治疗的CR率更高，显示出更高的CR优势。
本研究治疗过程中，患者均出现2级以上骨髓抑制，除2例出现轻度感染外，其余6例患者无相关感染及心、肝、肾等不良反应的发生。既往曾接受含地西他滨方案治疗的3例患者中，再次给予地西他滨联合砷剂的方案治疗后2例仍然有效，从临床角度显示出二者联合有协同作用。
复方黄黛片是我国自主研发的药物，主要应用于急性早幼粒细胞白血病的治疗，文献[16]报道其疗效与亚砷酸等同，亚砷酸和复方黄黛片的选择可根据当地医院的药物供应情况、患者及家属意愿及医保情况等决定。
本研究显示低剂量地西他滨联合砷剂治疗中高危MDS安全有效，值得继续研究。目前我们已开展低剂量地西他滨皮下注射联合砷剂治疗中高危MDS患者的多中心临床研究，还望入组更多病例，进一步随访观察其疗效及安全性。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
