达沙替尼可与BCR-ABL激酶的活性及非活性构象相结合，可有效消除多种BCR-ABL突变。另外，达沙替尼对PDGFR-B、Src及c-kit等均具有抑制作用。美国国立综合癌症网络（NCCN）指南及中国专家共识已批准达沙替尼用于新诊断的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph⁺ ALL）的治疗^[1,2]。达沙替尼最常见的非血液学不良反应为胸腔积液。及时有效处理并发症对患者继续用药并从中长期获益具有重要意义。达沙替尼致血性胸腔积液目前鲜见相关报道，我们报道3例达沙替尼治疗过程中出现血性胸腔积液的患者，并进行文献复习。

例1，女性，35岁，确诊ALL 2年余，经多个周期化疗后于2017年7月3日再次入院。查体：右肺呼吸音低，左肺呼吸音清，余查体均阴性。患者2014年10月曾因乏力就诊于我院，完善相关检查，诊断为Ph⁺ ALL（高危组），给予达沙替尼（70 mg 2次/d）联合VDCP方案诱导缓解治疗。BCR-ABL190融合基因转阴，后续间断给予CA、HD-MTX、VDCP、CA、HD-MTX、COAD等方案交替巩固化疗及腰椎穿刺+鞘内注射治疗，甲氨蝶呤+长春新碱+泼尼松维持治疗，期间一直服用达沙替尼。整个治疗过程顺利，耐受性良好，未见不良反应发生，融合基因检测结果维持阴性。患者同胞及骨髓库均未检索到合适供者，因经济原因拒绝半相合移植。2017年7月3日入院后血常规示：白细胞计数（WBC）3.50×10⁹/L，血小板计数（Plt）159×10⁹/L，淋巴细胞计数（Lym）2.11×10⁹/L，肝肾功能均正常。骨髓象示：增生活跃，原始幼稚淋巴细胞0，BCR-ABL190融合基因阴性，微小残留病（MRD）阴性。胸部CT示右侧胸腔积液。于2017年7月5日行胸腔穿刺闭式引流术，引流出600 ml血性液体，胸腔积液生化：总蛋白44.2 g/L，葡萄糖6.21 mmol/L；胸腔积液常规示：红色、浑浊、无凝块，李凡他试验阳性，WBC 2.07×10⁹/L，中性粒细胞0.02，Lym 0.98。血肿瘤标志物：糖类抗原（CA）125 177.4 U/ml，铁蛋白584.00 ng/ml，余均阴性。胸腔积液CA125 588.20 U/ml。胸腔积液细胞学检查未发现癌细胞；胸腔积液沉渣检查未见异常。胸腔积液培养均阴性。胸腔积液流式细胞术检测阴性，结核相关检查均阴性。超声检查示：盆腔少、中量积液。双侧附件区囊性占位。子宫和双侧乳腺未见明显异常占位。双侧腋窝未见明显异常肿大淋巴结。患者肿瘤标志物CA125增高，不排除其他肿瘤并存，后行PET-CT检查示：双侧颞肌、右侧翼内、外肌及右侧咬肌代谢活跃，考虑生理性摄取，余未见异常。患者颜面部肌肉代谢增高，请头颈科会诊行彩色超声进一步检查未见异常。未见其他肿瘤并存，考虑达沙替尼引起的血性胸腔积液，行达沙替尼减量，给予COAD方案化疗1个周期，具体为：环磷酰胺600 mg静脉滴注第1天，长春新碱2 mg静脉推注第1天，阿糖胞苷100 mg静脉滴注第1天至第5天，地塞米松9 mg口服第1天至第7天，化疗过程顺利。

例2，男性，59岁，确诊ALL 1年余，多周期化疗后，发热、咳嗽3 d于2017年3月20日入院。查体：体温38.5 ℃，咽部轻度充血红肿，余查体均阴性。2015年7月16日曾因乏力就诊于我院，完善检查后诊断为Ph⁺ ALL。给予口服伊马替尼联合VP方案化疗。化疗过程顺利，1个疗程后BCR-ABL190融合基因转阴，后间断给予CA、HD-MTX、VDCP、CA、HD-MTX、COAD等方案交替巩固化疗及腰椎穿刺+鞘内注射治疗，VCR+PDN+干扰素维持治疗，治疗期间伊马替尼一直服用。整个治疗过程顺利，耐受性良好，未见明显不良反应发生。患者同胞及骨髓库均未检索到合适供者，患者及家属拒绝行半相合移植。2017年2月13日基因检测示：BCR-ABL190/ABL=0.001 1，ABL激酶区突变检测阴性（考虑基因较前上升，建议1个月后再复查）；3月10日基因检测示：BCR-ABL190/ABL=0.005 6，ABL激酶区突变检测阴性，考虑疾病分子水平进展，后调整为口服达沙替尼（商品名：依尼舒）70 mg 2次/d治疗。2017年3月20日入院后血常规示：WBC 4.29×10⁹/L，Plt 236×10⁹/L，Lym 1.09×10⁹/L，肝肾功能正常。C反应蛋白（CRP）50 mg/L，降钙素原（PCT）0.314 ng/ml，血培养阴性，G、GM试验阴性。痰涂片未发现真菌；抗酸染色未发现阳性杆菌；咽拭子：口腔正常菌。胸部CT示右侧胸腔积液，胸腔积液常规示：淡红色、微浑、有凝块；李凡他试验阳性。中性粒细胞0.126，Lym 0.874。胸腔积液流式检测阴性，红细胞沉降率73 mm/1 h，胸腔积液培养及胸腔积液结核检查均阴性。入院后予头孢哌酮舒巴坦钠、伏立康唑片、替考拉宁、莫西沙星等抗感染治疗，效果差。于2017年3月29日停用达沙替尼治疗，患者体温控制，胸腔积液逐渐消失。后调整为达沙替尼（商品名：施达赛）治疗，服药剂量从50 mg/d递增，至截稿前已增加至100 mg/d治疗，胸腔积液未再发生。

例3，女性，58岁。以确诊急性髓系白血病（AML）9个月余，多个周期化疗后，发热、咳嗽3 d，于2017年3月6日入院。查体：体温40.0 ℃，右肺底呼吸音稍弱，左肺呼吸音清，未闻及干湿啰音，余查体均阴性。2016年6月2日因发热就诊于我院，完善相关检查，诊断为AML-M_2b伴c-kit突变（中危组）。于2016年6月18日给予IA方案化疗，过程顺利。7月20日WBC 3.87×10⁹/L，Plt 384×10⁹/L，中性粒细胞绝对值2.97×10⁹/L。骨髓象示：增生活跃，原始粒细胞0.018，未见异常中性中幼粒细胞。流式MRD检测示：共获取有核细胞约200 000个，其中CD34（+）、CD117（+）、CD33（+）、CD13（+）、HLA-DR（+）、CD56（+）、CD45dim（+），异常髓系原始细胞0.001 3。基因检测示：AML-ETO/ABL=0.021，遂给予ID-小剂量阿糖胞苷方案巩固1个疗程，后MRD及AML-ETO融合基因均转阴。同胞及骨髓库均未检索到合适供者，拒绝行半相合移植。再次予ID-阿糖胞苷方案巩固2次、IA方案巩固1次。2016年12月12日基因检测示：AML-ETO/ABL=0.014；MRD示：共获取有核细胞约184 000个，未见异常髓系细胞。c-kit突变再次阳性。后给予达沙替尼100 mg/d联合HAG方案再次诱导化疗，1个疗程后融合基因再次转阴。考虑到患者身体及预后情况，与家属沟通后给予达沙替尼联合干扰素、白细胞介素2及沙利度胺维持治疗。2017年3月6日入院后复查血常规、肝肾功能正常，CRP 25.62 mg/L，PCT 0.307 ng/ml，G、GM实验均阴性，血培养阴性，抗核抗体谱阴性，结核相关检查阴性，胸部CT示右侧胸腔积液。先后给予头孢哌酮舒巴坦钠、伏立康唑、莫西沙星、美罗培南、替考拉宁等抗感染治疗，患者体温控制欠佳。后行胸腔穿刺闭式引流术，引流出血性液体，胸腔积液流式、培养及结核排他等相关检查均阴性，不排除达沙替尼不良反应，遂停用达沙替尼，后症状逐渐缓解。至截稿前予伊马替尼联合干扰素、白细胞介素2及沙利度胺片维持治疗，病情稳定，融合基因阴性。

达沙替尼作为第2代酪氨酸激酶抑制剂（TKI），除被批准用于治疗新诊断的Ph⁺ ALL外，还被应用于伴c-kit突变的AML患者^[3]。然而随着其临床应用增多，其血液学及非血液学不良反应逐渐被大家认识。胸腔积液被认为是达沙替尼治疗过程中出现的最主要的不良反应之一，其所致的胸腔积液多为渗出液，少数为漏出液^[4,5]。本中心曾报道达沙替尼治疗10例Ph⁺ ALL患者中3例出现胸腔积液，其中2例为轻度，偶有胸闷，给予利尿、吸氧等对症治疗后可以耐受，继续原剂量达沙替尼治疗，另1例为中度胸腔积液，出现呼吸困难，一侧肺部呼吸音降低，给予药物减量及停药配合对症治疗后有所改善^[6]。

关于达沙替尼引起胸腔积液的机制尚不完全明确，可能与其较强的多靶点抑制有关。达沙替尼既对BCR-ABL激酶有较强的抑制作用，同时又对PDGFR-β、Src激酶家族有强大的抑制作用。PDGFR-β是表达于细胞周期表面的一种受体，参与血管生成及组织液静水压的调控。研究显示，在实体瘤患者中使用PDGFR-β阻断剂可导致体液潴留^[7]。另外，达沙替尼通过对Src激酶家族的抑制作用，使血管通透性改变。此外，还有观点认为，达沙替尼治疗相关的胸腔积液可能是一种免疫相关性反应。临床观察发现，淋巴细胞增多在接受达沙替尼治疗后发生胸腔积液的患者中频繁出现。国外学者指出，在达沙替尼治疗过程中，淋巴细胞逐渐增多的患者，其胸腔积液的发生率逐渐增高^[8]。

对于达沙替尼引起的胸腔积液，应根据其严重程度制定处理措施。无症状的胸腔积液可继续观察，暂不予以处理。若患者出现胸闷、咳嗽、美国国立癌症研究所常见不良事件评价标准（NCI CTCAE）分级达2~3级者，应暂时停药，并给予口服利尿剂及激素治疗。当患者出现反复胸腔积液时，可予以胸腔穿刺引流或置管术。待胸腔积液消失后，可从小剂量开始服用或调整药物。

本组3例患者中，例1为在例行常规检查时发现，属于1级；例2、3均出现咳嗽、发热，属于2级。胸腔积液经流式、培养、常规、生化、沉渣包埋、查找癌细胞、结核排他等一系列相关检查，考虑为达沙替尼引起的血性胸腔积液。例1患者胸腔积液反复出现，经减少达沙替尼用量，患者胸腔积液好转。例2患者将国产达沙替尼调整为进口达沙替尼治疗，患者发热、咳嗽好转，胸腔积液消失，关于国产达沙替尼与进口达沙替尼在不良反应是否有差别，还需扩大病例数进一步随访；例3患者将达沙替尼停药后发热、咳嗽症状好转，胸腔积液消失，后给予伊马替尼继续治疗，至截稿前病情持续缓解中。

本组3例患者均为急性白血病，且胸腔积液均为单侧发生，例1患者为服药2年多后发生，目前鲜见达沙替尼引起急性白血病血性胸腔积液的报道，其在急性白血病中的发生机制与其在慢性粒细胞白血病中的发生机制是否有差别，还需进一步扩大病例数观察随访。