霍奇金淋巴瘤（HL）是一种好发于年轻患者的恶性肿瘤，随着临床诊治水平的提高，HL已成为高度可治愈的恶性肿瘤之一，5年生存率超过80%。然而，HL生存者的预期生存时间和生命质量都受到治疗后远期并发症的影响。文章将对HL常见远期并发症的临床研究进展进行综述，并结合相关指南对HL远期并发症的全程管理提出建议。
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霍奇金淋巴瘤（HL）是一种相对少见且发病年龄较小的恶性肿瘤，多数患者的发病年龄为15~30岁。自20世纪60年代以来，随着临床诊治水平的提高，HL已成为一种高度可治愈的恶性肿瘤，5年生存率超过80%。然而，HL幸存者的预期生存时间和生命质量都受到治疗后远期并发症的影响。Fermé等[1]统计1 400余例HL患者，15年死亡率较普通人群高31.0%，死亡原因中第二肿瘤占38.0%、感染占21.0%、急性心肌梗死占13.0%。可见，HL特别是早期HL的治疗面临降低远期并发症和改善生命质量的新挑战。
HL治疗后继发乳腺癌主要发生在30岁以前接受40~44 Gy斗篷野放疗的女性患者中。男性患者继发乳腺癌的风险也有所增加。接受胸部大剂量放疗的HL长期生存者到40~45岁时罹患乳腺癌的累积发病率接近20%，而在普通人群中，45岁前乳腺癌的累积发病率仅为1%~2%[2]。研究还发现接受烷基化化疗和盆腔放疗对HL的生存者有预防乳腺癌发生的作用，表明激素环境可能对降低乳腺癌风险有一定的作用[3]。
Giri等[4]对5 776例HL患者进行了回顾性分析，随访时间中位数为229个月（120~467个月），诊断HL的中位年龄为28岁（2~84岁）。其中Ⅰ期患者691例、Ⅱ期患者1 302例、Ⅲ期248例及Ⅳ期122例患者接受了放射治疗，共378例患者为继发性乳腺癌（6.5%），标化发病比（SIR）为3.51（95% CI=3.16~3.88；P<0.01），发病率为44.16万/年，中位发病年龄46岁（24~95岁），中位潜伏期231个月（120~433个月）。对继发性乳腺癌发病率进行年龄矫正后为22.02万/年。研究表明，辐射剂量与乳腺癌的发病具有明显的剂量-效应关系，对120例HL治疗后继发乳腺癌患者和266例对照组的进行研究发现，最高剂量组（中位剂量42 Gy）与最低剂量组（<4 Gy）相比发病率差异高达8倍（P<0.001）。在25岁时接受>40 Gy胸部放疗并且未接受烷基化剂治疗的患者中，到35、45和55岁时乳腺癌的累积绝对风险分别为1.4%、11.1%和29.0%[5]。还有研究证明乳腺癌风险与受累野大小之间有直接的关系[6]。
HL的放疗和烷化剂化疗均可导致肺癌发病风险增加[7]。患肺癌的风险与辐射剂量直接相关，一项病例对照研究发现接受>30 Gy剂量放疗的患者比<5 Gy的患者肺癌发病风险高出7~9倍（P<0.01）。同样，HL的烷化剂化疗周期数与肺癌风险之间也有显著的相关性[8]，吸烟则使风险成倍增加。HL继发肺癌患者的预后很差，中位生存期仅为1年，与原发肺癌相比总体生存率要低30%~60%。目前尚不清楚是由于治疗相关的肺癌的生物学表现更为侵袭，还是由于先前的治疗暴露导致HL幸存者的治疗选择更加有限造成的。
在HL治疗后，食管癌、胰腺癌、胃癌和结直肠癌等胃肠道肿瘤的发病率越来越高。放射治疗和丙卡嗪、铂类、达卡巴嗪等化疗药物与HL生存者胃癌的发病率有显著的剂量关系[9]。与原发胃肠道肿瘤患者相比，横结肠和胃癌的HL患者生存率明显降低[10]。
HL治疗后继发的白血病常发生于治疗后2~10年（中位时间7年），早于实体瘤。含有烷基酯酶和拓扑异构酶Ⅱ抑制剂的化疗方案是增加白血病风险的重要因素比如BEACOPP方案（博来霉素、依托泊苷、多柔比星、环磷酰胺、甲基苄肼和泼尼松）。HL患者化疗后10年内白血病的发病率为2%~6%，常表现为骨髓增生异常综合征（MDS），伴有典型的细胞遗传学异常，随后进展为急性髓性白血病（AML），且预后不良。德国霍奇金研究小组（GHSG）最近对106例HL治疗后诊断为AML/MDS的患者进行了回顾性分析，其中位总生存时间为7.2个月，接受同种异体造血干细胞移植后的患者预后相对较好，中位随访41个月后仍未达到其中位总生存时间（P<0.01）[11]。Franklin等[12]对1984年至2017年Medline和Cochrane中心试验数据库数据进行了分析总结，发现强化化疗方案会引起继发性AML/MDS的风险增加，而联合放疗会增加继发性实体肿瘤的发生率，因此治疗方案的制定必须因人而异，如对于早期的患者，减少化疗周期和放疗剂量，不会影响疗效且能降低继发恶性肿瘤的风险[13]。
在HL长期生存者中，继发心血管疾病死亡率仅次于因HL复发和继发第二肿瘤。累及心脏的放疗和含蒽环类的联合化疗都可能增加HL生存者发生心血管疾病的风险。辐射可能损害血管内皮细胞，这种损伤可能会加速大动脉粥样硬化，增加血管狭窄和血栓栓塞的风险[14]。斗篷野放疗后的卒中每年发病率约为109.8/10万。蒽环类药物引起的心脏毒性通常与心肌损失有关，从而导致进展性心脏重构和功能障碍。蒽环类药物治疗后发生的迟发性心衰可能为心肌负荷增加而残存的心肌细胞不能充分代偿所致，左心室壁变薄，左心室后负荷提高，从而导致左心室功能下降。发病风险与蒽环类药物的累积剂量有关，当累积剂量仅有240 mg/m2时已可以观察到充血性心力衰竭的风险显著增加[15]。Swerdlow等[16]对HL生存者心肌梗死死亡率风险进行研究发现，385例接受ABVD治疗与胸部放疗的患者标准化死亡率为12.1（P=0.004），未接受胸部放疗的ABVD治疗患者风险则相对较低，但仍是正常人群的7.8倍（P=0.01）。对HL生存者的大型队列研究表明，心脏疾病死亡风险增加了2~7倍，其中主要的死因是心肌梗死，且与患者的年龄、治疗方案和随访时间等各方面因素有关[17]。Van Nimwegen等[18]对2 524例HL生存者进行35年的随访发现，HL生存者冠心病和心衰的发病率比正常人仍增加4~6倍，冠心病、心衰的发生率为857万/年。在25岁之前接受治疗的患者中，发生冠心病、瓣膜性心脏病（VHD）和心力衰竭的相对风险最高，在年龄较大的患者中也存在明显的高发病率。
纵隔放疗可增加冠心病（2.7倍）、VHD（6.6倍）和心力衰竭（2.7倍）等心血管事件的发生风险。经纵隔放射治疗的患者40年累积心血管疾病发生率为54.6%，而未行纵隔放疗或蒽环类治疗的患者仅为24.7%。一项包括325例确诊冠心病患者的病例对照研究使用辐射图和模拟放射线照片来估算所有病例和1 204例对照组的心脏平均辐射量，结果表明，HL与冠心病的发病间隔一般为19年，冠心病的风险随着心脏受平均辐射量的增加呈线性增加，每Gy的相对风险增加7.4%。与没有接受纵隔放疗的患者相比，接受平均心脏受辐射量为20 Gy放疗的患者的发病风险增加了2.5倍，VHD发病危险因素与辐射剂量-效应关系呈线性增加，因此明确的辐射剂量-效应曲线的绘制意味着对于将接受放疗的患者来说，心血管疾病的风险大大降低，而且受辐射量会更小。
含蒽环类的化疗方案使VHD发病率增长1.5倍，心力衰竭增长3.0倍。经过20年的随访发现，蒽环类药物引起的VHD和心力衰竭风险仍然显著升高。几项研究表明，含蒽环类的化疗进一步增加了放疗相关瓣膜病和心力衰竭的风险，比单纯放疗增加了2~3倍。
纵隔放疗和博来霉素常发生急性肺毒性，还可导致肺功能持续下降和长期肺纤维化。研究表明博来霉素肺毒性病史与慢性呼吸功能损害有着显著的相关性（75%比10%，P=0.007）。多项研究验证了HL患者在接受ABVD化疗和纵隔照射等治疗后3年肺功能将持续下降。早在1995年，一项对治疗后5年以上的HL生存者的研究发现，近30%的患者出现呼吸困难，同时伴有肺总容量（TLC）、用力肺活量（FVC）、1 s用力呼气量（FEV1）和气体交换量（TLCO）的减低。此外，超过一半的患者发生放疗相关的肺纤维化。然而，对于在近4年接受治疗的HL生存者来说，持续肺部症状的发生率似乎要低得多。一项前瞻性研究评估了67例HL患者的肺功能，其中21例的治疗方案为ABVD，46例为BEACOPP，另外还有34例为纵隔放疗，中位剂量28.95 Gy。在治疗后61个月的中位随访中，13.4%的患者发生有肺功能不全，但只有4.5%的患者有功能性呼吸困难的症状。另一项包含65例儿童HL生存者的研究，研究的对象都接受了中位数为21 Gy放疗量的纵隔放疗和平均累积剂量是60 U/m2的博来霉素，仅3%的患者报告慢性咳嗽和9.2%的患者在平均随访的3.7年里出现呼吸困难[19]。发病率的降低主要与治疗方案的改良及年龄相关，年纪越大的患者接受放疗后肺功能不全发病率高且预后差。
HL颈部放疗后，发生甲状腺功能减退的长期风险可高达60%。对1 677例HL患者进行回顾性研究发现，治疗后20年和26年发生甲状腺疾病风险分别为52%和67%，其中绝大部分为甲状腺功能减退[20]。儿童HL生存者的发病率更高。甲状腺机能减退症的风险与辐射剂量有关，剂量每增加1 Gy发病率增加1.02，并存在着明显的剂量-体积效应，接受30 Gy放疗体积（V30）小于62.5%的患者发生甲状腺功能减退的比例<11.5%，而体积≥62.5%时风险明显增高至70.8%（P<0.000 1）。这类患者早期表现为促甲状腺激素（TSH）水平增高，而血清TSH正常，如不进行激素替代治疗，将发展为临床及生化性甲状腺功能低下。
盆腔放疗和烷基化化疗等HL治疗方案对患者的生育能力产生暂时或永久性的影响取决于年龄、部位、治疗剂量和治疗方案。在男性患者中，剂量<1.2 Gy的睾丸辐射对促卵泡激素水平或精子数量都没有显著影响，而剂量超过1.2 Gy后，随着辐射量的增加，精子发生恢复的机会则越低[21]。在女性患者中，<1.5 Gy的卵巢受辐射剂量很少会导致40岁以下妇女不孕；当辐射量增加至2.5~5.0 Gy后，15~40岁接受治疗的妇女中有30%~40%发生永久性卵巢衰竭，而40岁以上的妇女中有90%以上将永久绝育。并且子宫暴露在辐射下会增加流产、早产和低体质量儿出生的风险。与不使用烷基化剂（如ABVD）的方案相比，含烷基化剂的方案如MOPP、COPP或BEACOPP引起不孕不育的风险更高。常规剂量和强化剂量的BEACOPP方案将导致90%以上的男性HL患者患无精子症。在一项研究中，有50%接受强化剂量BEACOPP方案治疗的妇女发生了持续闭经，这种风险与疾病分期晚、年龄超过30岁以及治疗期间未口服避孕药有关。而常规剂量的BEACOPP方案导致闭经的风险相对较低。在GHSG的另一份报告显示，当接受BEACOPP治疗年龄为25岁时化疗4年后发生闭经的风险仅为25%，但在治疗年龄为30岁时则上升到50%。对于复发难治疾病的患者，抢救治疗方案将显著增加不孕不育症发病风险。因此，应与所有育龄期患者讨论关于保存生育能力的问题，并向患者建议到生殖内分泌学科门诊咨询或是预先进行精子、卵子冷冻保存。
Van Nimwegen等[22]首次报道在接受腹部放疗后HL生存者患糖尿病的风险增加。接受36 Gy腹主动脉旁放疗的患者与普通人群相比患糖尿病的SIR为2.58，而接受10~35 Gy腹主动脉旁放疗的HL患者的风险无明显增加（SIR=1.36）。在25岁之前接受辐射的生存者中，增加的风险尤其高，SIR为4.22。且治疗后的30年，发病风险仍然很高。该研究还发现了一个显著的剂量-体积效应，即患者在接受36 Gy或更高剂量水平的辐射至胰尾的放疗之后，患糖尿病的风险较普通人群显著增加，SIR为2.43。
对HL生存者进行长期随访的必要性日益得到认可，针对HL生存者编写的管理指南也提倡我们加大对继发恶性肿瘤和心血管疾病等常见的远期并发症的关注力度。美国国家综合癌症网络（NCCN）和荷兰HL患者关爱联盟（BETER）为治疗后5年的HL生存者提供了一些远期并发症的防治建议。美国儿童肿瘤协作组（COG）根据患者特定的治疗暴露部位和治疗方案对人体的潜在影响提出了一系列详细的建议，其中一部分也可供HL生存者参考。
对于乳腺癌，NCCN建议10~30岁接受胸部放疗的患者，于治疗8~10年后或40岁开始，每年接受乳腺钼靶X线检查及乳房磁共振成像（MRI）检查。COG建议从青春期开始到25岁每年乳房自检1次，25岁之后每6个月1次。从接受放疗后第8年或者满25岁开始，每年接受1次乳腺钼靶X线检查及乳房MRI检查。BETER的建议则更为细分化：仅建议有胸部及腋窝放疗史的女性在40岁前接受筛查；年龄25~30岁：每年进行1次临床乳腺检查及MRI；年龄30~60岁：每年进行1次临床乳腺检查，乳腺钼靶X线检查及乳房MRI检查；60~70岁前：每2年进行1次临床乳腺检查和乳腺钼靶X线检查；70~75岁：高危人群予每2年进行1次乳腺钼靶X线检查。
对于肺癌NCCN建议年龄>30岁且有吸烟史的患者定期进行胸部数字化X线摄影检查。COG则将条件放宽，建议出现临床症状时进行影像学检查，并至外科及肿瘤科就诊。
对于结直肠癌，NCCN认为年龄>50岁的患者建议每10年进行1次结肠镜检查，对于高危人群可提前至40岁。COG则建议对于腹部及骨盆区域接受>30 Gy放疗的患者，建议在放疗10年后或达到35岁时，每5年进行1次肠镜检查。
关于皮肤癌的防治NCCN建议医疗机构就皮肤癌发生风险提供咨询服务。COG则建议既往有射线暴露史的患者，每年前往皮肤科检查1次，并每月进行1次皮肤自检。BETER则认为目前不推荐对肺癌、结直肠癌、皮肤癌进行筛查，因为缺乏证据表明筛查能有效降低发病率和死亡率。
对于心脑血管疾病NCCN建议对于有胸部放疗史的患者，建议进行血压监测，并每10年进行1次超声心动图检查；有颈部放疗史的患者，建议每10年进行1次颈动脉超声检查；有心血管疾病高危因素的患者每年都进行血压、血脂监测，并对心血管高危因素进行积极管理。COG则建议接受过蒽环类药物或胸部放疗的患者，根据暴露和累积的剂量，定期进行周期性超声心动图和心电图检查。对于接受颈部放疗的患者，注意检查有无颈动脉搏动减少或颈动脉杂音。BETER则建议：仅在当接受多柔比星累积剂量达300 mg/m2、胸部放疗及心脏毒性化疗时需要接受筛查。接受心脏毒性化疗患者每5年进行1次超声心动图检查；若只接受放射治疗的患者在诊断15年之后进行1次超声心动图检查即可。年龄超过70岁建议每5年进行1次体检（如血压、血脂、血糖、血浆脑钠肽前体或N-末端脑钠肽前体检测），诊断后5年进行心电图检查1次。
对于内分泌疾病NCCN建议有颈部照射史的患者每年进行1次TSH检查，并对于不孕症进行生殖咨询。COG建议患者每年常规进行1次TSH，FT4水平检测，并对暴露于烷化剂或盆腔放疗的患者进行周期性促黄体生成素（LH）、卵泡刺激素（FSH）和雌二醇水平筛查。BETER建议有颈部放疗病史的患者每隔1~3年甲状腺触诊1次，每年检查1次TSH水平，如有异常再进行FT4水平检查；而对于用烷化剂化疗或在性腺区接受放疗的患者建议在40岁以前进行关于生育期缩短的咨询。可予怀疑有性腺功能减退的男性患者服用睾酮治理，女性患者使用LH、FSH及雌二醇治疗。
但我们应该认识到，大多数随访指南的循证医学证据相当有限。虽然已有很多关于远期并发症的发生风险和与治疗相关的危险文献的研究，但有关不同筛查方法的诊断价值、疗效和成本效益的研究却很少。一些指南，使用了其他相关高危人群的证据，这可能并不合适，因为与HL治疗相关的继发第二肿瘤和心血管疾病的发病机制可能与一般人群不同。许多指南实际上是基于不同专家的意见，因此它们之间存在很大差异。此外，由于引入了新的药物和放疗技术，需要时间来进一步充分认识其引起的晚期效应。因此，根据诊断价值和成本效益评估现行筛查指南至关重要，并需要对指南进行及时的更新。
所有作者均声明不存在利益冲突
