提高对特发性嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）的认识，警惕其转变为急性髓系白血病（AML）的可能。
对解放军联勤保障部队第九二三医院收治的1例特发性HES治疗后转为AML患者的临床资料进行分析，并复习相关文献。
该患者确诊为特发性HES，2年后进展为AML，伴FIP1-样1-血小板衍化生长因子受体α（FIP1L1-PDGFRA）阳性，给予化疗联合酪氨酸酶抑制剂治疗，达到完全缓解后行异基因造血干细胞移植术，至截稿前患者已无病生存1年余。
特发性HES有进展为FIP1L1-PDGFRA阳性AML的可能，临床上需注意随访。
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染色体突变可导致FIP-1样-血小板衍化生长因子受体α（FIP1L1-PDGFRA）形成。FIP1L1-PDGFRA阳性急性髓系白血病（AML）是一种PDFGRA基因重排的血液肿瘤[1]，该病存在一系列嗜酸性粒细胞（EOS）异常增多的临床表现。由特发性嗜酸性粒细胞增多综合征（HES）进展为FIP1L1-PDGFRA阳性AML国内鲜见报道，现将我们确诊的1例报道如下。
患者，男性，25岁，2015年8月因体检发现EOS增高就诊于解放军联勤保障部队第九二三医院血液科。血常规检查：白细胞计数（WBC）13.9×109/L、EOS比例0.523、EOS绝对值7.3 ×109/L、血红蛋白106 g/L、血小板计数（Plt）362 ×109/L；肝肾功能、粪便常规未见异常；骨髓形态学和流式细胞术检查：EOS比例分别为33.5%、38.1%，未见明显的急性白血病和高危骨髓增生异常综合征（MDS）相关免疫表型异常；荧光原位杂交（FISH）检查：FIP1L1-PDGFRA阴性，CBFB分离重排阴性。腹部CT结果：肝肋下约7.8 cm，脾肋下约8.1 cm。既往支气管哮喘病史，长期使用沙美特罗替卡松粉，效果欠佳。入院诊断为继发性HES、过敏性咳嗽，予激素治疗后复查血常规提示EOS绝对值为7.2×109/L。2015年10月至2017年3月因EOS增高及反复咳嗽多次至我院及外院就诊，查血常规和骨髓均提示EOS比例增高，FISH均提示FIP1L1-PDGFRA阴性（图1A、图1B）。多次予激素治疗后症状无明显好转，EOS为（5.0~17.2）×109/L。
注：使用缺失重排探针，正常信号模式为2F（F为绿色、红色叠加信号），FIP1L1、PDGFRA（4q12）标记为绿色，CHIC2基因标记为红色
2017年10月26日患者因反复咳嗽、胸痛入住我院呼吸内科。11月1日骨髓细胞学提示骨髓增生明显活跃，EOS增多，约占0.119，EOS细胞质内可见粗大嗜碱性颗粒，幼稚淋巴细胞比例0.005。因胸痛于11月19日行全脊髓磁共振成像（MRI），结果提示中轴骨骨质广泛信号异常伴胸椎管、斜坡占位致脊髓受压，转入神经外科，于2017年12月4日行胸2至胸7椎管内占位性病变诊断性切除术，术中病理提示粒细胞肉瘤（髓样肉瘤）或急性粒细胞白血病累及。复查骨髓细胞学提示骨髓增生活跃，原始及幼稚细胞占0.594，符合AML；流式细胞学免疫分型提示符合急性白血病免疫分型，EOS 8.7%；FISH结果示：FIP1L1-PDGFRA阳性（图1C）；WT1阳性，22 100拷贝；骨髓染色体核型分析示：47，X，inv（Y）（p11q11），+8[10]。最后确诊为AML（伴PDGFRA重排，高危）、髓外白血病（胸2至胸7椎管内）。
2017年12月16日起以IA方案（伊达比星15 mg第1天至第2天，20 mg第3天，阿糖胞苷300 mg第1天至第5天）化疗及伊马替尼（IM）400 mg/d靶向治疗。2018年1月9日复查血常规：WBC 2.69×109/L、EOS比例0、EOS绝对值0、血红蛋白70 g/L、Plt 139×109/L；骨髓细胞学提示原始细胞0.02；流式细胞术免疫分型提示可见约3.2%的AML肿瘤细胞；FISH检测结果示FIP1L1-PDGFRA阴性（图1D），WT1阴性，72拷贝。此后再次予中剂量阿糖胞苷（2.5 g/m2，每12 h 1次，第1、3、5天）联合伊马替尼鞘内注射预防中枢神经系统复发，共2个周期。2018年2月22日复查流式细胞学免疫分型未见明显免疫表型异常的髓系原始细胞，提示骨髓完全缓解。2018年6月6日行人类白细胞抗原（HLA）全合无关供者造血干细胞移植，至截稿前无病生存1年余。
HES以外周血EOS明显升高为特点，其病因主要包括继发性、克隆性及特发性。继发性继发于寄生虫感染、变态反应性疾病等。克隆性见于血液系统肿瘤，常与编码异常酪氨酸激酶的融合基因形成有关，其中FIP1L1-PDGFRA是由于4q12上约800 kb碱基对缺失，导致FIP1L1-PDGFRA的形成，表达具有酪氨酸激酶活性的蛋白质，激活下游靶标转录激活因子5（STAT5），与肿瘤细胞产生的白细胞介素5（IL-5）共同诱导EOS发育[2]，致EOS异常增生，凋亡受阻，增多的EOS浸润组织、器官，出现相应的临床表现，如皮肤改变、脾大、咳嗽、呼吸困难、疲劳等[3]。特发性则需排除以上两种，并有持续的EOS增高（>1.5×109/L，6个月以上）和EOS增多所致的损害。本例患者起病初期以外周血EOS明显增多伴咳嗽为主，同时肝脾明显增大，虽有支气管哮喘病史，但多次激素治疗未见好转，无寄生虫感染、过敏性疾病等依据，FISH示FIP1L1-PDGFRA阴性，诊断为特发性HES。随访2年后进展为AML，FISH示FIP1L1-PDGFRA阳性，符合特发性HES进展为FIP1L1-PDGFRA阳性AML。患者后期出现+8号染色体，这也是疾病进展的标志之一，其多见于HES演变为AML时[4]。
尽管患者进展为AML时出现FIP1L1-PDGFRA阳性，但前期多次行FISH检测均为FIP1L1-PDGFRA阴性，考虑可能与以下原因有关：（1）患者原本为特发性HES，2年后基因突变产生FIP1L1-PDGFRA。Metzgeroth等[4]报道4例FIP1L1-PDGFRA阳性AML患者均有EOS增多病史。表明FIP1L1-PDGFRA阳性AML可继发于慢性疾病[5]。（2）前期基因突变细胞非常少，FISH检测不到。与其他克隆性疾病不同，克隆性HES患者的EOS发育需肿瘤细胞产生的IL-5诱导。Fulkerson等[6]的研究提出一个由IL-5启动的促进EOS发育的协同网络，通过自分泌机制使得IL-5缺乏时仍能维持EOS持续分化和成熟，因此少量的异常克隆细胞便可能产生足够多的IL-5，导致EOS增多的临床表现。由于FIP1L1-PDFGRA阳性对治疗有指导意义，因此伴EOS增多的相关血液系统恶性肿瘤患者筛查该基因十分重要，血清类胰蛋白酶和维生素B12增高、骨髓细胞学检测显示有肥大细胞增多时对该基因有提示作用[7]。
本病伴有FIP1L1-PDGFRA阳性，在IA方案化疗的同时可以联合酪氨酸酶抑制剂（TKI）治疗。Metzgeroth等[8]在对伊马替尼治疗EOS增多症相关骨髓/淋巴肿瘤的长期随访中发现，15例伴有PDGFRA/B异常的患者在使用伊马替尼治疗后均达到了血液学完全缓解；王柔嘉等[9]对24例伴有EOS增多和PDGFRA/B异常的髓系肿瘤患者进行荟萃分析发现应用拷贝治疗后总血液学缓解率和分子学缓解率分别为91.7%和75.0%。目前研究表明每天100~400 mg伊马替尼可用于诱导缓解[10]。但其诱导和维持缓解的最小有效剂量及起效时间尚无定论，2017年发布的中国专家共识中推荐FIP1L1-PDGFRA阳性患者伊马替尼起始剂量为100 mg/d，如疗效不佳，可加量至400 mg/d，维持剂量可用原剂量或改为隔日1次或每周1次给药。本例患者在IA方案化疗同时使用伊马替尼400 mg/d靶向治疗后，血象迅速恢复正常，2个月左右FIP1L1-PDGFRA转阴，骨髓完全缓解。缓解后建议长期使用，中途停药可能导致复发[10]。本例患者在化疗间歇期持续服用伊马替尼400 mg/d，直至行造血干细胞移植，取得良好疗效。
特发性HES进展为FIP1L1-PDGFRA阳性AML症状不典型，早期FIP1L1-PDGFRA不易检出，故EOS增多患者初诊时需行FISH检测、骨髓象及染色体核型分析等生物学筛查，并规律随访，以利于早期确诊，尽早在化疗中联合TKI治疗可提高疗效。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
