探讨既往有急性心肌梗死病史的费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)患者的临床表现和治疗策略。
回顾性分析兰州军区兰州总医院收治的1例Ph+ ALL伴发急性心肌梗死患者的临床资料,观察治疗过程中血常规、凝血功能的变化,并复习相关文献。
该患者既往曾发生急性心肌梗死,ALL治疗初期出现全血细胞减少;在治疗过程中,血小板逐渐升高,再次发生急性心肌梗死,急诊治疗后好转。
既往发生过急性心肌梗死的ALL患者,在治疗过程中有再发的风险,需要临床医生提高警惕,制定个体化治疗方案。
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费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病(Ph+ ALL)是成年人ALL中最常见的亚型,占ALL的25%~30%,Ph+ ALL的发病率随年龄增长而升高,50%的患者>50岁[1,2]。Ph+ ALL患者的特征为存在由22号染色体和9号染色体易位形成的BCR-ABL融合基因,免疫表型以B细胞来源为主,其主要以贫血、发热、全身各部位出血为主要表现,部分患者白血病细胞可增殖浸润,而伴发血栓性疾病的患者少见[3,4]。近期我科收治1例既往有急性心肌梗死病史的Ph+ ALL患者,治疗过程中再次发生急性心肌梗死,现报道如下。
患者,男性,69岁,因头晕、乏力伴胸闷1周,加重4 d于2018年4月23日入我院。2018年4月13日患者无明显诱因出现头晕、乏力,活动后心悸、气促,伴胸闷,不能从事原来劳动量的日常活动,无发热、咳嗽、咳痰,无腹痛、腹胀、腹泻,无气促及呼吸困难、鼻出血、牙龈渗血及全身皮肤黏膜出血。患者于4月18日因上述症状加重就诊当地医院,血常规示:白细胞计数(WBC)8.1×109/L,血红蛋白(Hb)68 g/L,平均红细胞体积(MCV)102 fL,血小板计数(Plt)50×109/L;肝肾功能、电解质、凝血功能、胸部X线、头颅CT、心电图等检查未见明显异常。考虑血液系统疾病。既往因急性心肌梗死行心脏支架植入术。入我院查体:重度贫血貌,全身皮肤黏膜无出血症状,全身浅表淋巴结未触及肿大,咽部充血,双侧扁桃体Ⅰ度肿大,口腔黏膜无溃疡,胸骨无压痛。双肺呼吸音粗,心律齐,心脏叩诊心界扩大,余查体无异常。查血常规示:WBC 12.55×109/L,Hb 77 g/L,Plt 56×109/L,MCV 103.9 fL。凝血功能未见明显异常。胸部X线示:左中肺野改变,考虑感染,建议治疗后复查。外周血细胞形态:原始细胞占0.74,中性分叶核粒细胞占0.12,成熟淋巴细胞0.14。4月27日行骨髓穿刺结果提示:原始+幼稚淋巴细胞占0.96。WT1(+),BCR-ABL融合基因(+);免疫分型:CD19、CD34、CD9、CD123、CD10均阳性,CD33、CD13、cCD79均部分阳性,人类白细胞抗原(HLA)-DR均阳性;染色体结果:46,XY,t(9;22)(q34;q11)(无附加染色体及IKZF1大片段缺失)。明确诊断为ALL,BCR-ABL融合基因(+),WT1(+),高危,合并肺部感染、心脏疾病。4月27日给予甲磺酸伊马替尼400 mg,口服,1次/d靶向治疗,同时给予咖啡酸片升血小板预防出血、调节心肌代谢、抗感染等辅助治疗。4月29日复查血常规示:WBC 2.66×109/L,Plt 40×109/L,Hb 70 g/L,提示三系明显降低;继续当前靶向治疗,同时给予升白细胞、血小板及补充血容量等辅助治疗。5月2日复查血常规示:WBC 2.66×109/L,Plt 50×109/L,Hb 70 g/L。5月5日患者诉胸闷、气促症状较前加重,复查血常规示:WBC 2.06×109/L,Hb 69 g/L,Plt 55×109/L。请心内科医师会诊,考虑不稳定型心绞痛,给予口服硝酸甘油片后症状缓解。5月7日心前区疼痛加重,口服硝酸甘油后未缓解,伴大汗淋漓,复查血常规示:WBC 5.2×109/L,Hb 78 g/L,Plt 144×109/L;急查心电图提示前壁心肌梗死,转入心内科,急诊行冠状动脉造影术+冠状动脉支架植入术,心前区不适症状缓解,复查血常规及凝血指标未见明显异常后出院。后患者继续口服甲磺酸伊马替尼靶向治疗,至截稿前仍在后续治疗随访中。
Ph+ ALL是成年人常见的带有标志性遗传学异常的恶性肿瘤[5]。异常增生的原始细胞在骨髓内恶性增殖,使巨核细胞发生改变,引起血小板异常,Plt明显下降。而血小板的表面糖衣能吸附血浆蛋白和凝血因子Ⅲ,当Plt减少时,血小板颗粒内含有与凝血有关的物质,可导致机体止血机能障碍而出血,但患者出血倾向并不完全与血小板减少呈正相关[6]。患者Plt明显降低,但并未出现出血现象,表明其凝血机能存在其他机制代偿,当其减少时,血中纤维蛋白原含量升高,活化部分凝血活酶时间缩短,凝血系统机能代偿性增强。所以患者虽长期Plt减低,但由于凝血系统代偿性增强,机体能耐受此时的低Plt状态。其治疗则是通过诱导缓解联合化疗等方式使白血病的症状和体征消失,骨髓中原始+幼稚淋巴细胞≤0.05,外周血中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L,Plt≥100×109/L。本例患者通过给予甲磺酸伊马替尼,对酪氨酸激酶进行选择性抑制[7],从而抑制癌基因,加之使用升血小板药物,Plt逐渐上升。
急性心肌梗死临床上常表现为不稳定性心绞痛、Q波心肌梗死及非Q波心肌梗死。动脉粥样硬化易损斑块破裂是急性管腔内血栓形成最常见的原因[8]。在这个过程中,活化血小板和白细胞发挥了重要作用,大量白细胞和血小板在急性缺血心肌组织中活化,活化后的血小板α颗粒表达释放大量的P-选择素,一方面促进炎症性血小板介质在内皮细胞表面沉积,增强对单核细胞的趋化作用[9];另一方面与白细胞P-选择素糖蛋白配体1结合形成血小板-白细胞聚集体(PLA)。PLA形成后通过血小板的桥接作用促进白细胞在局部损伤内皮细胞的黏附、滚动和渗出,进入内皮细胞下促进附壁血栓形成[10]。而既往因突发急性心肌梗死而行经皮冠状动脉介入治疗的患者,尽管术后接受双抗(同时使用阿司匹林和氯吡格雷)血小板治疗,仍有约20%的患者会再次出现心血管事件[11]。但Ph+ ALL患者因血小板降低,即使既往有心肌梗死病史,一般不使用双抗治疗。当其经过诱导缓解联合化疗等治疗后,外周血中Plt较前明显增加,同时随着病情的进展血小板被活化,加之机体抗凝活性降低、组织因子途径的凝血激活[5],机体凝血功能明显增强,患者不能耐受此时的凝血状态,进而发生血栓性疾病。
ALL患者因血液中肿瘤细胞恶性增殖,使外周血血小板明显下降,机体处于长期低凝状态,但由于体内凝血机能存在其他机制的代偿,机体能耐受此时的低凝状态;当经过一系列治疗后,肿瘤细胞减少,Plt明显增加,此时机体凝血功能恢复正常,患者反而不能耐受,从而发生血栓性并发症。对于ALL的治疗,更多倾向于预防出血,因此血栓并发症常被忽略,但血栓性并发症如心肌梗死、脑梗死、肺栓塞、下肢深静脉血栓等的危险程度绝不亚于出血性疾病,所以对于如何预防血栓性并发症及其发生后的治疗仍需要不断研究。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突