提高对弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）患者化疗中高钙危象的认识。
回顾性分析安徽医科大学第二附属医院收治的1例DLBCL患者化疗中出现高钙危象的诊疗过程，并结合相关文献进行复习。
患者，男性，52岁。2017年6月明确诊断为DLBCL[非特指型，非生发中心来源；Ⅳ期A组；国际预后评分（IPI）4分，高危组]，确诊前已行2次R-CHOP方案化疗。此次入院行第3次化疗，病情评估提示肿大淋巴结缩小不明显、肿瘤负荷较高，调整为R-GDP方案化疗。利妥昔单抗治疗结束后第8天，血钙2.94 mmol/L，患者出现头部胀痛，考虑可能与睡眠不佳及原发病进展、中枢神经系统侵犯相关，给予布洛芬止痛、利尿等处理，但症状仍逐渐加重，第9天出现呕吐，第12天出现全身乏力伴嗜睡、烦躁不安等，复查血钙为5.02 mmol/L。给予充分补液水化、利尿、肾脏替代治疗等处理，血钙水平逐渐恢复正常，症状明显好转，顺利完成R-GDP方案化疗。
DLBCL患者在化疗过程中若出现头痛、嗜睡、烦躁不安甚至昏迷等症状，需警惕是否存在高钙血症，应及时完善相关检查，对症处理。
版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
高钙血症是临床常见的电解质紊乱状态，主要表现为血清离子钙浓度的异常升高，根据血钙升高的程度不同，可将其划分为轻度（2.75~3.00 mmol/L）、中度（3.00~3.50 mmol/L）、重度（>3.50 mmol/L）。高钙血症可引起一系列临床症状，涉及全身多个系统。重度高钙血症即高钙危象，患者可能会出现致命性心律不齐、精神障碍、昏迷、急性肾功能衰竭、心脏骤停等[1]。高钙血症主要发生于晚期实体肿瘤患者，常合并肿瘤骨转移、肺转移，生存期短。血液系统肿瘤合并高钙血症主要见于多发性骨髓瘤，可能与其常出现肾脏损害及骨质破坏相关[2]，此外也有关于慢性淋巴细胞白血病合并高钙血症的报告[3]。而弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL）却极少发生治疗相关高钙血症，这也导致临床上对DLBCL患者发生高钙血症的警惕性不足，延误最佳的治疗时机。因此，需要提高临床医师对DLBCL患者化疗中出现高钙血症的认识，并尽早治疗。现回顾性分析我院2017年6月确诊的1例DLBCL患者化疗中出现高钙危象的诊疗过程，并结合相关文献进行分析。
患者，男性，52岁。既往无特殊病史，2016年11月前无意中发现左侧睾丸肿物，大小约1 cm×2 cm，质硬，伴压痛，后肿物缓慢增大。2017年4月前因出现腹胀和腰痛就诊我院泌尿外科，查血常规、肝肾功能、电解质、免疫球蛋白均正常；乳酸脱氢酶（LDH）1 290 U/L。彩色超声检查示：左侧睾丸内低回声肿块，后腹膜实性占位；腹部CT检查示：腹腔内软组织占位，局部与邻近肠管分界欠清晰，考虑肠管来源可能、腹膜后多发中小淋巴结。后全身麻醉下行左睾丸根治切除术，术后病理：（左侧睾丸）DLBCL（非特指型，非生发中心样），肿块大小3.5 cm×3.5 cm×2.0 cm；附睾及精索均未见肿瘤累及；免疫组织化学：肿瘤细胞呈LCA（+），CD3（-），CD20（+），Pax-5（+），bcl-2（+），bcl-6（部分+），MUM1（部分+），CD10（-），CD30（-），cyclin D1（-），CD117（-），CD5（-），ALK（-），PLAP（-），TdT（-），Ki-67（约70%）；PET-CT检查示：全身多发氟脱氧葡萄糖（FDG）代谢增高，累及甲状腺、心肌、肝脏、脾脏、胰腺、双肾，腹膜后肿块，考虑淋巴瘤可能。2017年6月该患者转入我科，进一步查骨髓细胞学、骨髓免疫分型及骨髓病理均提示淋巴瘤侵犯骨髓；骨髓染色体检查示：48，XX，6q-，20q-，-Y，+8，+der（12p-），+X，[5]。
参照中国弥漫大B细胞淋巴瘤诊断与治疗指南（2013年版）[4]，该患者最终于2017年6月诊断为DLBCL[非特指型，非生发中心来源；Ⅳ期A组；国际预后评分（IPI）4分，高危组]。确诊患者行2次R-CHOP方案化疗，过程均顺利。首次化疗后复查腹盆腔CT提示腹腔软组织占位及最大淋巴结较前均有所缩小，并肿大淋巴结数目较前减少（图1）。第2次化疗结束时间为本次入院半个月前。
患者于2017年8月定期治疗入科，入院时患者生命体征正常，查体：中度贫血貌，余无明显阳性体征。血常规：白细胞计数3.93×109/L，中性粒细胞0.554，淋巴细胞0.211，血红蛋白72 g/L，血小板计数334×109/L；电解质：钙2.41 mmol/L（矫正血钙2.80 mmol/L），余正常；肝功能：丙氨酸氨基转移酶23 g/L，天冬氨酸氨基转移酶98 g/L，清蛋白24.5 g/L，余正常；LDH 215 U/L；腹盆腔CT检查结果提示腹腔软组织占位及淋巴结较前均明显增大，肿大淋巴结数目较前增多（图2）。
结合患者CT等相关检查结果，考虑原发病再次进展，故入院第3天起行R-GDP方案化疗。因患者使用利妥昔单抗后有全身皮疹及瘙痒等现象，在抗过敏治疗支持下至入院第6天间断输注利妥昔单抗共600 mg。入院第8天，患者出现明显头部胀痛感，伴右手拇指酸胀。查体：贫血貌，余神经系统体征等均阴性。复查血常规：白细胞计数10.76×109/L，中性粒细胞0.766，血红蛋白79 g/L，血小板计数348×109/L，氨基转移酶正常，清蛋白28 g/L，肌酐112 μmol/L，尿素氮7.19 mmol/L，电解质：钙2.94 mmol/L，余无明显异常。考虑可能与患者近期睡眠不佳相关，予以改善睡眠、布洛芬止痛、利尿等对症治疗。次日患者头痛症状仍未见改善，且出现呕吐症状，为胃内容物，当时不排除淋巴瘤中枢神经系统侵犯可能，急查头颅磁共振成像（MRI）未见异常。予止吐、抑酸、护胃及降颅压处理，但患者症状仍无改善，并逐渐出现全身乏力伴嗜睡，间断有烦躁不安。入院第12天复查血常规基本同前，但电解质提示钙浓度明显升高（5.02 mmol/L），及时行股静脉置管+连续肾脏替代疗法（CRRT）治疗，同时水化、利尿、使用双磷酸盐制剂、降钙素降低血钙，暂停患者口服的蛋白粉。入院第14天查血钙仍高（5.40 mmol/L），再次行CRRT治疗，治疗期间患者间断嗜睡伴神志不清，后多次复查血钙水平逐渐下降，其间考虑患者处于疾病进展期，治疗上予小剂量激素和环磷酰胺（口服，50 mg/d，1次/d）控制原发病。入院第19天复查患者血钙已降至安全水平，一般情况较前好转，继续原方案化疗，化疗过程顺利，但患者出院1个月后因原发病进展，并继发严重肺部感染而死亡，总生存期8个月。
高钙血症是临床上常见的电解质紊乱状态之一，可表现为头痛、乏力、淡漠、恶心、呕吐、肾功能异常等，但由于这些症状一般无明显特异性，临床上常被忽视。高钙血症主要见于原发性甲状旁腺功能亢进和肿瘤[5]。在血液系统肿瘤中，多发性骨髓瘤常合并高钙血症[6]，而B细胞淋巴瘤发生高钙血症的概率很低。有研究[7]显示，112例B细胞淋巴瘤中，有8例发生高钙血症，仅占7.1%，低于其他类型的淋巴瘤患者。詹继东等[8]研究603例肿瘤患者，其中淋巴瘤57例，肿瘤临床分期为Ⅰ~Ⅱ期510例，Ⅲ~Ⅳ期93例。通过记录所有患者血清总钙值、血清游离钙值（校正血钙值），并对出现高钙血症的患者进行生存期随访，发现603例患者中，发生高钙血症者33例（5.5%），并发现高钙血症的发生与患者年龄、临床分期、血清总钙均有关系。故血清游离钙离子的监测对警惕晚期肿瘤患者高钙血症的发生有一定的临床价值。
目前普遍认为肿瘤相关高钙血症发生原因主要包括以下两方面：（1）原发病进展，肿瘤细胞可通过转移或浸润直接破坏骨质，引起局部溶骨性高钙血症。其原因主要是大量游离钙离子从骨中释放出来，超过肾脏的排泄阈值，使血清钙离子水平升高。（2）骨转移灶的瘤细胞也可通过体液性因素，如释放破骨细胞刺激因子等方式来升高血清钙离子水平。有研究表明，甲状旁腺激素相关肽（PTHrP）作为最常见的破骨细胞刺激因子，可与甲状旁腺激素（PTH）受体结合，导致钙盐的重吸收增加[9]。恶性肿瘤患者发生高钙血症时，其血液中均可见PTHrP的升高，跟是否发生骨转移无明显的关联性[10,11]。亦有研究证实PTHrP除可以通过细胞因子作用引起高钙血症外，还与肿瘤骨转移的发生、肿瘤细胞生长的调节等有关联[12]。此外，PTHrP通过可上调核因子κB受体活化因子配基的表达，激活一系列的细胞内信号通路，促进破骨细胞的分化、活化并延长其存活时间，进而增加血清游离钙的释放[13]。
本例患者为原发睾丸的DLBCL，确诊后按标准的临床治疗方案给予R-CHOP方案化疗2次，疗程结束后患者一般情况好转，首次化疗结束后淋巴结较前有所缩小，但是此次入院时患者原发病再次进展，调整为R-GDP方案化疗，但应用利妥昔单抗后患者即出现头痛、乏力倦怠、手指酸胀等，考虑可能与患者近期睡眠不佳相关，给予对症治疗，但症状无改善。入院后第9天复查电解质时发现血钙明显升高，并立即针对血钙情况及时行水化、利尿、降钙、透析等处理，后患者症状才逐渐改善。针对该患者出现高钙血症的原因，由于已完善PTH、甲状腺彩超和CT等检查，排除甲状旁腺功能亢进相关。考虑可能与患者初诊时肿瘤负荷高，虽经2个疗程化疗但疗效不佳，此次入院后给予利妥昔单抗治疗后肿瘤细胞崩解相关。另需引起关注的是引起高钙血症的继发因素，患者近期曾摄入蛋白粉，其内每100 g蛋白粉含有维生素D 75 μg，过量维生素D摄入引起乳碱综合征（Milk-Alkali综合征），促进患者肠道钙的吸收，使体内的钙离子沉着在软组织，甚至脑，造成相应组织器官的结构和功能的损害。
高钙血症的治疗主要是充分水化、应用利尿剂减少钙的吸收并促进其排出，同时也可以应用双磷酸盐、降钙素及糖皮质激素等抑制骨对钙盐的重吸收，增多尿钙的排泄，以降低血钙浓度。此外，RANKL抑制剂及抗PTHrP抗体也是降低血钙的新型药物，但还处在临床试验阶段[14]。双磷酸盐和降钙素是常用的降低血钙的药物，降钙素的起效时间比双磷酸盐快，但不能持久且存在脱逸现象[15]，半衰期比双磷酸盐短，临床上常通过两者配合使用以获取迅速且长久的降钙效果[16,17]。血液透析对于使用药物降钙效果不佳及出现致死性高钙血症的患者，可以在最短时间内降低血钙[18]。但是，戴广海等[19]分析了13例合并高钙血症的肿瘤患者，其中11例在72 d内死亡，中位生存期仅为1.07个月，并发现患者年龄、血钙最高值、治疗后血钙值等与患者生存期并无相关性，仅血钙缓解时间对生存期的改善可能有一定意义。廖丽昇等[20]回顾分析了5例初诊时合并高钙血症病史的非霍奇金淋巴瘤患者，尽管所有患者均在针对原发病的治疗过程中未再出现高钙血症，但患者转归均较差，其中疗效最好的1例DLBCL患者也仅达部分缓解。本例患者出院1个月后因原发病进展，并继发严重肺部感染而死亡，总生存期8个月。
虽然高钙血症多见于多发性骨髓瘤以及其他淋巴系统增殖性疾病[21]，但肿瘤患者尤其是化疗前肿瘤负荷较高者，若化疗过程中出现心悸、胸闷、头痛、乏力、嗜睡、昏迷等症状时，需高度警惕高钙血症的发生，应详细询问患者近日是否服用含钙制剂等，排除高钙血症。对于明确诊断为高钙血症的患者，应及时完善相关检查，并对症处理。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
