探讨来那度胺联合干扰素（IFN）、白细胞介素2（IL-2）治疗难治复发或微小残留病（MRD）阳性急性髓系白血病（AML）患者的效果及安全性。
选择2013年8月至2019年5月在郑州大学附属肿瘤医院住院的既往接受过沙利度胺联合IFN、IL-2治疗的再经来那度胺联合IFN和IL-2治疗的12例AML患者。法、美、英（FAB）协作组分型：M0 1例，M1 1例，M2a 4例，M2b 3例，M4EO 1例，M5b 2例；伴FLT3-ITD突变阳性2例，伴c-kit突变阳性1例；低危组2例，中危组7例，高危组3例。难治AML 3例，复发AML 7例（复发1次者3例，复发2次者4例；近期复发者5例，远期复发者2例），MRD阳性2例。评估12例患者疗效及不良反应。
12例患者均接受了>1个周期的来那度胺联合IFN、IL-2治疗，其中，4例达形态学完全缓解（CR），2例达CR伴血细胞不完全恢复（CRi），4例未缓解，1例MRD较前下降，1例MRD较前升高；总有效（CR+CRi+部分缓解+MRD下降）7例。观察期间未出现皮疹、便秘、心动过缓、周围神经不良反应等，6例患者出现Ⅲ级及以上骨髓抑制。治疗过程中无因并发症死亡的患者，所有患者缓解持续时间2~20个月。
来那度胺联合IFN、IL-2治疗难治复发或MRD阳性AML有效，可使MRD阳性患者的MRD值下降，可成为AML的一种新的治疗手段。
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难治复发急性髓系白血病（AML）预后极差，长期生存率<10%，是AML治疗中最棘手的问题之一。难治复发AML的主要挽救治疗手段为大剂量化疗、应用新的靶向治疗药物等。但老年患者和存在并发症的患者难以承受大剂量化疗，另外靶向治疗药物价格昂贵。因此，探索疗效可靠、安全性好、价格低廉的治疗方法尤其重要。我们前期应用沙利度胺联合干扰素（IFN）、白细胞介素2（IL-2）治疗难治复发AML取得了较好疗效[1,2]，但部分患者再次出现复发，我们进一步优化治疗方案，将沙利度胺调整为来那度胺，取得了一定疗效，现报道如下。
选择2013年8月至2019年5月在我科住院的难治复发或微小残留病（MRD）阳性AML患者12例，所有患者均经临床表现、血常规、骨髓细胞形态学、流式细胞免疫分型、细胞遗传学、分子生物学等检查确诊，诊断标准及疗效判断标准均参照文献[2]。12例患者均因多种原因未能行异基因造血干细胞移植术，且在来那度胺联合IFN、IL-2治疗前均接受过沙利度胺联合IFN、IL-2治疗，并拒绝进一步强化疗。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者及家属均对治疗方案知情同意，并签署知情同意书。
所有患者均自愿接受来那度胺联合重组人IFNα-1b（rhIFNα-1b）、IL-2治疗，应用该方案前所有患者均行常规检查。具体治疗方案为：来那度胺胶囊10~25 mg，每晚睡前服用（依据患者自身的体能状况、合并疾病及脏器功能选择来那度胺胶囊的具体剂量）；rhIFNα-1b针剂60 μg，皮下注射，隔日1次，每次应用rhIFNα-1b前30 min口服布洛芬颗粒预防rhIFNα-1b引起的药物性发热，后期可根据患者对rhIFNα-1b耐受情况选择是否继续应用退热药物；IL-2针剂106 U，皮下注射，隔日1次。每4周为1个治疗周期（患者不需要持续住院，可院外给予药物治疗，若需给予成分血输注时住院治疗）。
骨髓抑制期入住无菌层流病床，病房每天予空气消毒机消毒1 h。治疗期间常规应用碳酸氢钠注射液、西吡氯铵漱口水交替漱口。粒细胞缺乏[中性粒细胞绝对数（ANC）<0.5×109/L]期给予口服国产伏立康唑片（200 mg，2次/d）预防真菌感染。患者体温>38.5 ℃或出现寒战时，常规抽血行细菌培养和药物敏感试验检测，并监测C反应蛋白（CRP）、降钙素原（PCT）、葡聚糖/半乳糖甘露聚糖（G/GM）试验等指标，经验性给予广谱抗生素抗感染治疗。常规抗生素治疗5~7 d无效或影像学提示真菌或G/GM试验阳性者给予静脉抗真菌治疗。ANC<1.0×109/L时给予重组人粒细胞集落刺激因子注射液150~300 μg，皮下注射。当血红蛋白<80 g/L或出现明显的贫血症状时，给予悬浮红细胞输注。血小板计数<20×109/L或存在出血倾向时输注血小板，并予酚磺乙胺预防出血。
（1）发热和关节疼痛：应用rhIFNα-1b注射液前30 min口服布洛芬颗粒0.2 g，预防药物性发热或关节疼痛。（2）周围神经不良反应：包括周围神经感觉异常、嗜睡等，Ⅰ级患者采用丹参片（血小板计数>50×109/L时应用）、甲钴胺注射液预防和治疗；Ⅱ级患者减低治疗剂量并给予丹参片、甲钴胺注射液治疗；Ⅲ级及以上患者停药。（3）便秘：口服麻仁软胶囊、乳果糖口服液对症处理。
治疗前后观察患者临床症状、体征、血常规、骨髓象变化，并进行肝肾功能、心电图检查。治疗后待患者临床症状改善、血常规恢复后，行骨髓象、融合基因检查，判断疗效。
疗效判断标准参照文献[3]，即根据患者的临床表现、血常规、骨髓象及融合基因、MRD等，将疗效分为形态学完全缓解（CR）、CR伴血细胞不完全恢复（CRi）、部分缓解（PR）、未缓解（NR）、复发及MRD水平下降；以CR+CRi+PR+MRD下降为总有效。
每个周期治疗前后进行安全性评估，依据世界卫生组织（WHO）不良反应评价标准将患者不良反应分为0~Ⅳ级。
12例患者均常规返院复查，随访截至2019年5月。
12例AML患者中，男性5例，女性7例，中位年龄58.5岁（36~68岁）；法、美、英（FAB）协作组分型：M0 1例，M1 1例，M2a 4例，M2b 3例，M4EO 1例，M5b 2例；伴FLT3-ITD突变阳性2例，伴c-kit突变阳性1例；美国国家综合癌症网络（NCCN）指南危险度分层：低危组2例，中危组7例，高危组3例。难治3例，复发9例（复发1次3例，复发2次4例；近期复发5例，远期复发2例），MRD阳性2例。12例患者一般资料及治疗情况见表1、表2。
接受来那度胺联合干扰素、白细胞介素2治疗的难治复发或微小残留病阳性急性髓系白血病患者就诊时临床特征
接受来那度胺联合干扰素、白细胞介素2治疗的难治复发或微小残留病阳性急性髓系白血病患者就诊时临床特征
| 编号 | 性别 | 年龄（岁） | 骨髓象 | FAB分型 | NCCN危险度分层 | 染色体 | 基因突变 | 白细胞计数（×109/L） |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 女 | 53 | 增生减低，原始粒细胞0.252 | M2a | 中危组 | 正常核型 | TET2阳性 | 1.78 |
| 2 | 男 | 68 | 增生极度活跃，异常中幼粒细胞0.77 | M2b | 高危组 | 46，XY，t（8；21）（q22；q22）［20］ | FLT3-ITD阳性 | 46.12 |
| 3 | 女 | 65 | 增生活跃，原始粒细胞0.29 | M2a | 中危组 | 正常核型 | DNMT3A阳性 | 1.90 |
| 4 | 女 | 57 | 增生明显活跃，原始粒细胞0.93 | M1 | 高危组 | 正常核型 | FLT3-I TD阳性 | 215.69 |
| 5 | 女 | 59 | 增生明显活跃，异常中幼粒细胞0.33 | M2b | 中危组 | 46，XX，t（8；21）（q22；q22）［20］ | c-kit阳性，第17号外显子，D816V | 6.41 |
| 6 | 女 | 60 | 增生活跃，原始粒细胞0.24 | M2a | 中危组 | 正常核型 | 阴性 | 2.35 |
| 7 | 女 | 58 | 增生明显活跃，原始幼稚单核细胞0.56 | M5b | 中危组 | 正常核型 | TET2阳性 | 35.37 |
| 8 | 女 | 36 | 增生明显活跃，原始粒细胞0.91 | M0 | 中危组 | 正常核型 | U2AF1阳性 | 103.58 |
| 9 | 男 | 59 | 增生极度活跃，原始幼稚单核细胞0.75 | M5b | 中危组 | 正常核型 | 阴性 | 53.26 |
| 10 | 男 | 63 | 增生活跃，原始粒细胞0.36 | M2a（继发性） | 高危组 | 复杂核型 | TET2阳性 | 8.93 |
| 11 | 男 | 38 | 增生活跃，异常中幼粒细胞0.838 | M2b | 低危组 | 46，XX，t（8；21）（q22；q22）［20］ | 阴性 | 9.67 |
| 12 | 男 | 47 | 增生极度活跃，原始粒单核细胞0.592，幼稚单核细胞0.08，嗜酸性粒细胞0.104 | M4EO | 低危组 | 46，XY，inv（16）（p13q22）［17］/46，XY［3］ | IKZF1、ERG、MLL -PTD阳性 | 18.30 |
注：FAB分型为法、美、英协作组分型；NCCN为美国国家综合癌症网络
接受来那度胺联合干扰素、白细胞介素2治疗的难治复发或微小残留病阳性急性髓系白血病患者治疗情况
接受来那度胺联合干扰素、白细胞介素2治疗的难治复发或微小残留病阳性急性髓系白血病患者治疗情况
| 编号 | 前期治疗方案 | 前期治疗结果 | 基因突变情况 | 后期治疗方案 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 地西他滨+CAG、MAC、西达本胺+地西他滨+CHAG | 难治 | - | 予"干白沙"治疗，但应用沙利度胺1周后皮疹严重，调整为"干白来" |
| 2 | IA、ID-Ara-C×3、"干白沙"+索拉菲尼持续维持治疗 | AML1-ETO融合基因阴性 | 第1次复发后FLT3-ITD阴性 | 第1次复发后：CAG×2，"干白沙"加量维持；第2次复发后：西达本胺+地西他滨+CHAG、"干白来" |
| 3 | 地西他滨+CAG、ID-Ara-C×3、CHG、DA | MRD阴性 | 第1次复发后未查 | 第1次复发后："干白沙"治疗，应用沙利度胺1周后因心动过缓调整为"干白来" |
| 4 | IA、AA、HA、索拉菲尼持续应用，期间合并严重肺部感染 | MRD阴性 | 第1次复发后FLT3-ITD阴性 | 第1次复发后：索拉菲尼+地西他滨+CHAG+西达本胺、"干白沙"；第2次复发后："干白来"、bcl-2抑制剂、西达本胺 |
| 5 | IA、ID-Ara-C×3、"干白沙"维持治疗 | AML1-ETO融合基因阴性 | 第1次复发后C-KIT阳性 | 第1次复发后：达沙替尼、CAG、CHG、IA、"干白沙"加量维持；第2次复发后：达沙替尼、"干白来" |
| 6 | CHAG、DA、CHAG | 复发 | 第1次复发后未查 | 第1次复发后："干白沙"；第2次复发后："干白来" |
| 7 | IA、ID - Ara- C× 3、AA、HA、"干白沙"维持治疗 | MRD阴性 | 第1次复发后TET2阳性 | 第1次复发后："干白沙"加量+"干白来" |
| 8 | IA、ID- Ara- C× 3、AA、HA、CAG、"干白沙"维持治疗 | MRD阴性 | 第1次复发后未查 | 第1次复发后："干白沙"加量+"干白来" |
| 9 | DA、MA | 难治 | - | "干白来" |
| 10 | IA、地西他滨+CAG | 难治 | - | "干白来" |
| 11a | IA、HD- Ara- C× 3、达沙替尼+CAG、CHAG×3、MA、地西他滨+CHAG、"干白沙"维持治疗 | AML1-ETO融合基因阴性 | "干白沙"治疗后阴性 | 前期治疗近20个月形态学完全缓解后，融合基因转阳，予"干白沙"加量；半年后融合基因再次明显升高，予"干白来" |
| 12a | HAA、HD-Ara-C×3、地西他滨+CAG×2、"干白沙"维持治疗 | CBFβ-MYH11阴性 | "干白沙"治疗后未查 | 前期治疗近6个月形态学完全缓解后，融合基因转阳，予"干白沙"加量；11个月后融合基因再次升高，予"干白来" |
注：a微小残留病阳性患者；CAG方案为阿糖胞苷、阿柔比星、粒细胞集落刺激因子；MAC方案为米托蒽醌、阿糖胞苷、环磷酰胺；CHAG方案为阿柔比星、高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子；IA方案为伊达比星、阿糖胞苷；ID-Ara-C为中剂量阿糖胞苷；"干白沙"方案为沙利度胺、干扰素、白细胞介素2；CHG方案为高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、粒细胞集落刺激因子；DA方案为柔红霉素、阿糖胞苷；AA方案为阿柔比星、阿糖胞苷；HA方案为高三尖杉酯碱、阿糖胞苷；MA方案为米托蒽醌、阿糖胞苷；HD-Ara-C为大剂量阿糖胞苷；HAA方案为高三尖杉酯碱、阿糖胞苷、阿柔比星；"干白来"方案为来那度胺、干扰素、白细胞介素2；"-"代表不适用
12例患者均接受了>1个周期的来那度胺联合rhIFNα-1b、IL-2治疗，均可评价疗效及不良反应。CR 4例，CRi 2例，NR 4例，MRD下降1例，MRD升高1例，总有效7例。12例患者的缓解持续时间为2~20个月。12例患者具体疗效见表3。
难治复发或微小残留病阳性急性髓系白血病患者应用来那度胺联合干扰素、白细胞介素2治疗效果
难治复发或微小残留病阳性急性髓系白血病患者应用来那度胺联合干扰素、白细胞介素2治疗效果
| 编号 | 治疗时骨髓象 | 疗效 | 缓解持续时间（月） |
|---|---|---|---|
| 1 | 增生减低，原始粒细胞0.14 | CR（骨髓：增生活跃，原始粒细胞0.01） | 3 |
| 2 | 增生活跃，异常中幼粒细胞0.098 | CR（AML1-ETO融合基因转阴） | 14 |
| 3 | 增生活跃，原始粒细胞0.05 | CR（骨髓：增生活跃，原始粒细胞0.005） | 8 |
| 4 | 增生活跃，原始粒细胞0.10 | NR | - |
| 5 | 增生活跃，异常中幼粒细胞0.079 | CRi（骨髓：增生活跃，异常中幼粒细胞0.01） | 11 |
| 6 | 增生减低，原始粒细胞0.125 | CRi（骨髓：增生减低，原始粒细胞0.02） | 20 |
| 7 | 增生明显活跃，原始幼稚单核细胞0.48 | CR（骨髓：增生活跃，原始幼稚单核细胞0.03） | 2 |
| 8 | 增生活跃，原始粒细胞0.53 | NR | - |
| 9 | 增生明显活跃，原始幼稚单核细胞0.68 | NR | - |
| 10 | 增生活跃，原始粒细胞0.39 | NR | - |
| 11 | 增生活跃，原始粒细胞0.002 | AML1-ETO融合基因下降 | >4 |
| 12 | 增生活跃，原始粒细胞0 | CBFβ -MYH11融合基因升高 | - |
注：CR为形态学完全缓解；CRi为CR伴血细胞不完全恢复；NR为未缓解；"-"代表不适用
12例患者非血液系统不良反应主要有发热、皮疹、关节疼痛、便秘、嗜睡、水肿、周围神经不良反应等，均为Ⅰ~Ⅱ级。未出现治疗相关死亡病例。肺部感染1例（既往有真菌感染病史），其余患者治疗期间未见明显感染灶。
主要血液学不良反应为骨髓抑制，6例出现Ⅲ级及以上骨髓抑制。治疗过程中无因并发症死亡患者。
对于难治复发AML，FLAG、CLAG方案仍为有效的治疗方案，但这些方案有较强的骨髓抑制作用，且费用较高，对于老年和有并发症患者，不能耐受这些方案，因此人们一直在探索新的治疗方法。
IFN具有免疫调节作用，可激活多种免疫活性细胞，如NK细胞、巨噬细胞、T细胞，并能调节抗体的生成，起到免疫增强作用。IFN也可以阻滞细胞周期（包括G0/G1期阻滞、S期阻滞）[4]，直接或间接抑制血管内皮生长因子（VEGF）、人碱性成纤维细胞生长因子（b-FGF）的基因转录，抑制肿瘤血管生成，间接起到抗肿瘤增殖作用[5]。IFN还能上调FasL的表达，通过Fas-FasL途径诱导肿瘤细胞凋亡[6]，或通过调节凋亡调控因子（如提高肿瘤坏死因子活性、激活Caspase系统、调节白细胞介素活性、改变凋亡调控基因的表达等途径）诱导肿瘤细胞凋亡[7]。早在19世纪60年代就有学者应用IFN治疗AML，将IFN用于AML的诱导缓解、维持治疗以及造血干细胞移植后复发的挽救治疗时均有一定的疗效[8,9,10]。
IL-2是一种淋巴因子，能使细胞毒性T细胞、NK细胞和淋巴因子活化的杀伤细胞增殖活性增强，还可促进淋巴细胞分泌抗体和IFN，具有抗病毒、抗肿瘤和增强机体免疫功能的作用。早期有研究报道IL-2可使少数难治复发AML获得CR[11]。有研究用IFNα-2a联合IL-2治疗造血干细胞移植后复发的6例AML患者，其中1例获得CR[12]。
来那度胺是一种新型免疫调节剂，是沙利度胺的衍生物，是第二代免疫调节剂，其免疫调节作用及抑制血管生成作用较沙利度胺更强，而不良反应更小，临床应用更安全[13]。其被美国食品和药品监督管理局（FDA）先后批准用于治疗骨髓增生异常综合征、多发性骨髓瘤、套细胞淋巴瘤。来那度胺通过抑制肿瘤坏死因子α（TNF-α）、IL-1、IL-6和IL-12的分泌，促进肿瘤细胞凋亡[14]。另外，来那度胺还能活化NK细胞，增强NK细胞介导的抗体依赖的细胞毒作用，增强免疫调节功能[15]。来那度胺通过抑制VEGF的分泌而抗肿瘤细胞血管生成，进而产生抗肿瘤效应[16]。来那度胺能抑制破骨细胞活化，对骨髓瘤患者具有重要作用。由于来那度胺具有较强的抗肿瘤作用和较小的不良反应，其相关临床研究越来越多。
然而，来那度胺在AML患者中应用的研究国外报道较少，国内鲜见报道。Blum等[17]进行了单药大剂量来那度胺（50 mg）治疗复发难治AML的研究，总有效率为16%（5/31）。Griffiths等[18]报道了来那度胺联合阿糖胞苷治疗复发难治AML的效果，该研究中45例中位年龄为64岁的患者被予以阿糖胞苷1.5 g/m2第1天至第5天+来那度胺10 mg第6天至第26天，可评估患者32例，总有效率41%，CR率16%，中位总生存时间5.8个月，中位无病生存时间3.4个月；该结果提示两药联合在复发难治AML患者中有积极的效应，比单药阿糖胞苷的反应更好。
本研究纳入的12例AML患者前期均接受过沙利度胺、IFN及IL-2治疗，后经来那度胺联合IFN、IL-2治疗总有效7例（难治患者疗效较复发患者差），期间无明显皮疹、便秘及心动过缓等不良反应发生（1例患者因沙利度胺服用后皮疹严重调整为来那度胺治疗，1例患者因沙利度胺服用后出现心动过缓调整为来那度胺治疗），其中例6生存时间已超过5年。然而，本研究病例仅有12例，还需继续扩大病例数，观察联合应用的疗效。
另外，本研究中发病时2例FLT3-ITD突变阳性的患者复发后突变转阴，提示AML患者复发后可能发生克隆演变，需要进一步研究其发生机制。
我国目前来那度胺尚未进入治疗AML的医保范畴，其价格高于沙利度胺，使其临床应用受到限制。来那度胺、IFN、IL-2对AML均有一定的治疗作用，但单药治疗AML的疗效有限；来那度胺为沙利度胺的衍生物，其免疫调节作用较沙利度胺强，且不良反应较沙利度胺轻。这些使来那度胺联合IFN、IL-2成为继沙利度胺联合IFN、IL-2后治疗难治复发AML患者的一种新的有效治疗手段。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
