CBFβ-MYH11融合基因最常见于inv（16）/t（16；16）阳性的急性髓系白血病，伴有CBFβ-MYH11融合基因表达的慢性粒细胞白血病（CML）急变期的患者临床罕见，治疗方法各异。我们治疗方案选择单用达沙替尼诱导治疗后序贯异基因造血干细胞移植治疗，取得了较好的效果，现报道如下，并进行相关文献复习。

患者，男性，46岁，因间断发热2个月、加重伴腹胀7 d于2015年12月15日就诊于吉林大学第一医院。既往体健，无恶性肿瘤及血液病家族史。查体：轻度贫血貌，浅表淋巴结不大，肝肋缘下未触及，脾肋下约10 cm，质硬，无压痛。血常规示：白细胞计数388.89×10⁹/L，红细胞计数3.12×10¹²/L，血红蛋白99 g/L，血小板计数100×10⁹/L。骨髓象示：骨髓有核细胞增生极度活跃，粒细胞系0.95，原始粒细胞0.32，嗜酸细胞0.125，红细胞系0.05，全片找到巨核细胞100个。过氧化物酶（POX）染色示：病理细胞强阳性37%，阴性63%。血涂片分类示：原始粒细胞0.39，中、晚幼粒细胞0.20，嗜酸性细胞0.14。骨髓活组织检查示：造血面积80%。巨核细胞6个/mm²，纤维细胞（+++），原始阶段细胞比例增高，嗜酸细胞多见，网状纤维染色3级。骨髓免疫分型示：异常细胞群占36.27%，主要表达CD117、HLA-DR、CD34、CD123、CD13、CD33、CD64、CD36，弱表达MPO，少部分表达CD56，余cCD79a、cCD3等均为阴性。骨髓细胞染色体核型示：46，XY，t（9；22）（q34；q11）[12]。骨髓细胞32种融合基因分析示：BCR-ABL（p210）、CBFβ-MYH11（E型）阳性，其他均为阴性。外周血BCR-ABL（p210）^IS为57.32%，ABL激酶区突变检测阴性。外科综合提示乙型肝炎表面抗原、e抗体、核心抗体阳性，乙型肝炎病毒定量20.9 U/ml。肝功能、肾功能、心脏超声、心电图等未见明显异常。腹部彩色超声示脾大。诊断为CML（急髓变）伴CBFβ-MYH11阳性、慢性乙型病毒性肝炎。

患者入院后给予羟基脲、别嘌醇降白细胞、恩替卡韦抗乙型肝炎病毒及对症治疗。患者于12月30日开始口服达沙替尼140 mg，1次/d。服药后出现血液学不良反应，表现为3级中性粒细胞减少、4级血小板减少及3级贫血，给予输血、重组人粒细胞集落刺激因子及停药治疗，停药10 d后重新服用达沙替尼。1个月后复查外周血BCR-ABL^IS为41.13%，骨髓CBFβ-MYH11定量为176.30%，此后患者融合基因定量水平进行性下降，1.5个月后复查外周血BCR-ABL^IS为34.84%，骨髓CBFβ-MYH11定量为37.07%。骨髓象示：骨髓有核细胞增生活跃，粒细胞系0.375，原始粒细胞0.005，红细胞系0.340，全片找到巨核细胞10个，血小板少见。骨髓小粒造血面积正常，未见异常细胞。血涂片分类示：分叶核粒细胞比例增高，占0.78，成熟红细胞形态正常，血小板少见，患者达到骨髓缓解。3个月时复查BCR-ABL^IS为0.97%、CBFβ-MYH11为0.37%，WT1为0.007%，流式细胞术未检测到异常髓系幼稚细胞。

2016年4月19日患者于我院行单倍体造血干细胞移植（女供父，人类白细胞抗原5/10，B+供O+），预处理方案为改良白消安+环磷酰胺+抗胸腺细胞球蛋白，移植物抗宿主病（GVHD）预防采用环孢素+麦考酚酯+短程甲氨蝶呤。采集供者骨髓及外周血干细胞，共回输CD34⁺细胞3.538×10⁶/kg，单个核细胞9.876×10⁸/kg。粒系于+16 d植入，巨核系于+21 d植入。单倍体移植后+33 d，复查骨髓象示：粒、红二系形态正常，血小板散在可见。骨髓标本行流式细胞术未检测出异常髓系幼稚细胞，融合基因定量BCR-ABL^IS为0.085%，WT1为0.14%，CBFβ-MYH11为0.17%，荧光原位杂交（FISH）（XY）全部为女性信号。移植后4.5个月BCR-ABL转阴，移植后6个月CBFβ-MYH11融合基因转阴，染色体核型为46，XX[10]。治疗过程中共行7次腰椎穿刺加鞘内注射预防中枢神经系统白血病。移植后并发1级出血性膀胱炎、草绿色链球菌及巨细胞病毒感染、中度慢性GVHD，无急性GVHD。移植3个月后加用达沙替尼50 mg 1次/d，服药20 d后因血液学不良反应而停止服用。目前口服激素、环孢素及恩替卡韦，截至2018年10月24日，患者仍处于完全缓解（CR）状态。

inv（16）（p13.1q22）和t（16；16）（p13.1；q22）会产生CBFβ-MYH11融合基因，最常见于急性髓系白血病（AML），占AML的7%~10%^[1]。出现该染色体核型或分子遗传学标志预示着良好的治疗反应率及远期预后，其对化疗敏感，"3+7"方案诱导治疗的CR率达89%，且巩固治疗使用以阿糖胞苷为基础的化疗与异基因造血干细胞移植的远期疗效相近，3年无复发生存率达58%，总生存率可达74%^[2]。除KIT基因突变外，通常认为伴有其他遗传学异常并不影响AML伴inv（16）（p13.1q22）或t（16；16）（p13.1；q22）的预后^[3]。而继发性遗传学异常是费城染色体的病例临床并不常见，Ninomiya等^[4]认为其预后与AML伴inv（16）相近。

CML急变期是CML的终末期阶段，显著临床特征之一是出现除t（9；22）（q34；q11.2）外的附加染色体核型，可见于80%的急变期患者，最常见的附加核型是+8、+Ph、i（17）（q10）、+19^[5]。绝大多数的CML患者处于慢性期，少见初诊时即处于急变期者^[6,7]。回顾既往文献报道，新诊断的CML急变期同时伴CBFβ-MYH11的病例仅有3例报道^[4,8,9]，尚无标准的治疗方案。总结文献中的治疗方法及预后情况（表1），可见Patel等^[8]单用伊马替尼或化疗未能有效控制病情；Zámecníkova等^[9]按照CML急变期治疗方案，伊马替尼联合化疗诱导治疗后行异基因造血干细胞移植，虽然治疗反应良好，但增加了移植相关的死亡，最终患者因肺内感染死亡；Ninomiya等^[4]按照AML的治疗方案，采用阿糖胞苷为基础的化疗方案，患者未能获得主要细胞遗传学反应，治疗8个月后因疾病进展死亡。上述文献报道患者的治疗情况印证了Merzianu等^[10]的研究结果，不同于预后相对良好的同时伴CBFβ-MYH11及BCR-ABL的AML患者，CML急变期伴CBFβ-MYH11的临床特点与CML急变期相近，进展迅速，预后较差，由此我们尝试按照CML急变期的治疗方案治疗此例患者。

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表1

文献报道3例CBFβ-MYH11融合基因阳性的慢性粒细胞白血病（CML）急变期患者的临床诊疗情况

表1

文献报道3例CBFβ-MYH11融合基因阳性的慢性粒细胞白血病（CML）急变期患者的临床诊疗情况

参考文献	年龄（岁）	性别	初诊共表达inv（16）时CML分期	BCR-ABL融合蛋白类型	初诊时染色体核型
Patel等[8]	56	男	CML急变期	p210	46，XY，t（9；22）（q34；q11.2），inv（16）（p13q22）
Zámecníkova等[9]	37	男	CML急变期	p210	46，XY，del（7）（q32），t（9；22）（q34；q11.2），t（16；16）（p13；q22）
Ninomiya等[4]	63	女	CML急变期	p190	46，XY，t（9；22）（q34；q11.2），inv（16）（p13.1q22）

参考文献	治疗方案	治疗反应	随访结束时生存状态	生存时间（月）
Patel等[8]	伊马替尼改为阿糖胞苷联合柔红霉素	疾病进展	死亡	5
Zámecníkova等[9]	伊马替尼+氟达拉滨联合阿糖胞苷；骨髓移植	完全血液学和细胞遗传学缓解	死亡a	32
Ninomiya等[4]	去甲氧柔红霉素和阿糖胞诱导；米托蒽醌联合阿糖胞苷巩固	疾病进展	死亡	8

注：^a死于移植物抗宿主病

2013欧洲白血病网（ELN）指南推荐的新诊断CML急变期患者的治疗方案是酪氨酸激酶抑制剂（TKI）联合或不联合化疗，使患者回到慢性期后迅速行异基因造血干细胞移植^[5,11]。我们以第二代TKI达沙替尼联合异基因造血干细胞移植治疗此例患者，主要是因为患者为初诊，此前并未接受过TKI治疗。相比较于使用过TKI、从慢性期进展为急变期的患者，其对TKI耐药的可能性更低，因此并未首先考虑TKI联合化疗。此外，选择达沙替尼是因为达沙替尼可用于CML治疗的各个时期，其药物疗效明显优于伊马替尼，其在体外实验的药效是伊马替尼的325倍^[12]。但是对于CML急变期的患者仅应用达沙替尼中位无进展生存时间仅为6.7个月，异基因造血干细胞移植仍是唯一可治愈该病的方法^[13]。达沙替尼作为移植前的桥接药物，不良反应较TKI联合化疗小，且不会增加移植相关死亡^[14]。

本例患者移植前单用达沙替尼取得了良好疗效。达沙替尼治疗1.5个月即重新回到慢性期，究其原因可能为BCR-ABL（p210）和CBFβ-MYH11融合基因阳性的细胞起源于同一群白血病细胞。因为我们观察到应用达沙替尼使BCR-ABL定量水平下降的同时可见CBFβ-MYH11融合基因定量水平也同步下降。BCR-ABL^IS由初诊时的57.32%下降至移植前的0.97%，而CBFβ-MYH11也由最高值176.30%降至移植前的0.37%。截至随访结束，患者已行异基因造血干细胞移植30个月，疾病稳定。综上，对于共同表达CBFβ-MYH11和BCR-ABL的CML急变期初诊患者，单用达沙替尼回到慢性期后序贯行异基因造血干细胞移植为一种可行的治疗选择，但未来仍需要有更多的病例对此加以验证。