评估异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）治疗老年人急性髓系白血病（AML）的预后。
回顾性分析2008年6月至2019年3月于苏州大学附属第一医院接受allo-HSCT的53例年龄≥55岁AML患者的临床资料，其中单倍体移植26例，同胞全相合移植18例，无关供者移植9例。分析老年AML患者行allo-HSCT的疗效，并比较单倍体与同胞全相合移植的疗效及安全性。
53例老年AML患者中男性35例，女性18例，中位年龄57岁（55~67岁）。45例采用清髓性预处理（MAC）方案，8例采用减低剂量预处理（RIC）方案。52例患者粒系植入成功，植入中位时间12 d（10~23 d）；50例患者巨核系植入成功，植入中位时间为13 d（10~76 d）。急性移植物抗宿主病（GVHD）的发生率为49.1%（26/53），其中Ⅲ~Ⅳ级15.1%（8/53）。中位随访时间14.7个月（0.4~136.8个月），生存32例。2年总生存（OS）率、2年无病生存（DFS）率、2年无GVHD无复发生存（GRFS）率分别为63.1%、59.5%和46.1%。多因素分析显示移植前疾病处于非完全缓解状态是影响患者OS（HR=3.600，95% CI 1.213~10.684，P=0.021）、DFS（HR=2.596，95% CI 1.098~6.138，P=0.030）及复发（HR=3.957，95% CI 1.099~14.245，P=0.035）的独立危险因素，移植时供者年龄>45岁是影响患者OS（HR=3.687，95% CI 1.343~10.215，P=0.011）的独立危险因素，诊断至移植时间≥6个月是影响患者GRFS（HR=2.308，95% CI 1.083~4.918，P=0.030）的独立危险因素。单倍体移植组与同胞全相合移植组OS率、DFS率、累积复发率、Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD及中重度慢性GVHD发生率差异均无统计学意义（均P>0.05）。
allo-HSCT是老年人AML安全有效的治疗方式，单倍体移植治疗老年人AML具有与同胞全相合移植相似的疗效及安全性，在无全相合供者情况下，单倍体造血干细胞移植可作为一个较好的选择。
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急性髓系白血病（AML）是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，老年人发病率较高，中位发病年龄67岁[1]。老年人AML易伴不良细胞遗传学改变及耐药基因过表达[2]，常合并多种基础疾病且脏器功能储备较差，接受强化疗的老年AML患者5年生存率约15%[3]。老年AML患者化疗复发率可达80%以上[4]，异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）是唯一可能治愈的方法，但高移植相关病死率限制了其在老年AML患者中的应用[5,6]。国内对于老年AML患者行allo-HSCT的报道较少，我们回顾性分析行allo-HSCT的≥55岁AML患者的临床特征及预后，现报道如下。
选择2008年6月至2019年3月在我中心接受allo-HSCT的53例年龄≥55岁AML患者。按供体来源分为单倍体移植组26例，同胞全相合移植组18例，无关供者移植组9例（10/10相合7例，9/10相合1例，8/10相合1例）。所有患者的诊断符合世界卫生组织（WHO）诊断标准[7]，均为非急性早幼粒细胞白血病患者。采用造血干细胞移植合并疾病指数（HCT-CI）评估移植前合并疾病[8]。本研究符合2013年修订的《赫尔辛基宣言》，均获得患者的知情同意并签署知情同意书。
根据患者年龄、预后分层及合并基础疾病情况给予IA、IAG、地西他滨+小剂量化疗+粒细胞集落刺激因子（G-CSF）方案为主的诱导缓解治疗。1个疗程达完全缓解（CR）患者采用原方案巩固化疗，未达CR患者采用预激方案再诱导化疗。所有患者均为第1次接受allo-HSCT。根据患者年龄、疾病缓解情况、HCT-CI评分等选择预处理方案。45例患者采用清髓性预处理（MAC）方案，其中44例患者采用BU/CY（白消安+环磷酰胺）、改良BU/CY（司莫司汀+阿糖胞苷+白消安+环磷酰胺）或者BU/FLU（白消安+氟达拉滨+阿糖胞苷）方案，1例患者采用全身照射+环磷酰胺方案。8例患者采用减低剂量预处理（RIC）方案，其中3例采用小剂量全身照射+环磷酰胺+氟达拉滨方案，2例采用FBAA（氟达拉滨+白消安+阿糖胞苷）方案，1例采用CBA（克拉屈滨+白消安+阿糖胞苷）方案，1例采用氟达拉滨+白消安方案，1例采用氟达拉滨+美法仑方案。
单倍体移植、无关供体移植采用环孢素、FK506+甲氨蝶呤联合或不联合霉酚酸酯（MMF）+抗胸腺细胞球蛋白（ATG）预防GVHD（2例未采用ATG，而采用了环磷酰胺）；同胞全相合移植采用环孢素、FK506+甲氨蝶呤联合或不联合MMF预防GVHD（7例患者加用了ATG）。根据患者疾病缓解情况、GVHD发生及程度调整免疫抑制剂用法、用量。
中性粒细胞计数（ANC）≥0.5×109/L持续3 d的第1天为粒系植入时间，无血小板输注的情况下血小板计数≥20×109/L持续7 d的第1天为巨核系植入时间[9]。移植后30 d复查骨髓评估疾病缓解情况，采用DNA短串联重复序列（STR）法检测供受体嵌合度，STR>95%提示完全嵌合。
随访终点为2019年8月31日，观察患者移植后造血重建、GVHD发生、感染发生情况、生存和复发情况。总生存（OS）时间定义为造血干细胞回输至患者死亡或末次随访时间；无病生存（DFS）时间定义为造血干细胞回输至疾病进展或死亡或末次随访时间；复发定义为造血干细胞回输至疾病复发或末次随访时间；无GVHD无复发生存（GRFS）时间定义为造血干细胞回输至出现Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD、中重度慢性GVHD、复发或死亡的时间。急慢性GVHD的诊断和分级参照文献[10,11]。根据初诊时白细胞细胞遗传学及分子生物学的改变进行遗传学分度[12]。疗效评价标准参照文献[13]。
采用SPSS 22.0软件进行统计学分析，计数资料组间比较采用χ2检验或Fisher确切概率法；计量资料为非正态分布，以中位数（范围）表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H检验。采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank法进行组间比较。采用Cox比例风险模型或二元logistic回归模型进行单因素和多因素分析（将单因素分析中P<0.15的指标纳入多因素分析）。以P<0.05为差异有统计学意义。
53例患者中男性35例，女性18例；中位年龄57岁（55~67岁）；原发AML 47例，继发AML 6例，危险度分级中危组33例，高危组20例。染色体异常24例（45.3%），其中6例为复杂核型异常，多重聚合酶链反应检出AML1-ETO阳性2例，MLL-MLL阳性2例，MLL-ELL阳性1例，CBFβ-MYH11阳性1例，DEK-NUP214阳性1例，ETO基因扩增1例。45例患者接受Sanger测序或二代测序检测，检出FLT3基因内部串联重复（ITD）突变阳性16例，NPM1突变阳性9例，DNMT3A突变阳性8例，CEBPA突变阳性7例。不同移植方案患者一般临床特征差异无统计学意义（表1）。单倍体移植组绝大多数患者预处理过程中采用ATG预防GVHD，干细胞来源多为骨髓联合外周血，且输注的CD34+细胞数较多；同胞全相合移植组有7例患者采用ATG，干细胞来源主要是外周血。各组患者年龄、性别、供受者血型、疾病类型、HCT-CI评分、初诊白细胞计数、诊断至移植时间、移植前疾病状态及预处理方式等基线资料比较，均差异无统计学意义（均P>0.05）（表2）。
接受不同方案异基因造血干细胞移植的老年急性髓系白血病（AML）患者一般临床特征比较
接受不同方案异基因造血干细胞移植的老年急性髓系白血病（AML）患者一般临床特征比较
| 组别 | 例数 | 年龄［岁，中位数（范围）］ | 性别［例（%）］ | 疾病类型［例（%）］ | 危险度［例（%）］ | 初诊时白细胞计数［×109/L，中位数（范围）］ | 初诊时骨髓原始细胞比例［中位数（范围）］ | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男性 | 女性 | 原发AML | 继发AML | 中危组 | 高危组 | |||||
| 单倍体移植组 | 26 | 58（55～67） | 15（57.7） | 11（42.3） | 22（84.6） | 4（15.4） | 14（53.8） | 12（46.2） | 12.8（1.3～270.0） | 0.64（0.22～0.95） |
| 同胞全相合移植组 | 18 | 57（55～66） | 13（72.2） | 5（27.8） | 17（94.4） | 1（5.6） | 13（72.2） | 5（27.8） | 20.2（2.2～121.0） | 0.54（0.06～0.96） |
| 无关供体移植组 | 9 | 56（55～61） | 7（77.8） | 2（22.2） | 8（88.9） | 1（11.1） | 6（66.7） | 3（33.3） | 14.1（1.6～130.9） | 0.67（0.22～0.94） |
| χ2值 | 0.544a | - | - | - | 0.475a | 2.101a | ||||
| P值 | 0.762 | 0.465 | 0.844 | 0.485 | 0.788 | 0.350 | ||||
注："-"为Fisher确切概率法；aKruskal-Wallis H检验
接受不同方案异基因造血干细胞移植53例老年急性髓系白血病患者移植特征比较
接受不同方案异基因造血干细胞移植53例老年急性髓系白血病患者移植特征比较
| 组别 | 例数 | 供者性别［例（%）］ | 供者年龄［例（%）］ | 供受者血型［例（%）］ | 诊断至移植时间［例（%）］ | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 男性 | 女性 | ≤45岁 | >45岁 | 相合 | 不相合 | <6个月 | ≥6个月 | ||
| 单倍体移植组 | 26 | 16（61.5） | 10（38.5） | 25（96.2） | 1（3.8） | 16（61.5） | 10（38.5） | 14（53.8） | 12（46.2） |
| 同胞全相合移植组 | 18 | 10（55.5） | 8（44.4） | 2（11.1） | 16（88.9） | 12（66.7） | 6（33.3） | 13（72.2） | 5（27.8） |
| 无关供体移植组 | 9 | 8（88.9） | 1（11.1） | 9（100.0） | 0 | 3（33.3） | 6（66.7） | 6（66.7） | 3（33.3） |
| χ2值 | - | - | - | - | |||||
| P值 | 0.221 | <0.01 | 0.223 | 0.485 | |||||
| 组别 | 例数 | HCT-CI评分［例（%）］ | 移植前疾病状态［例（%）］ | 移植前MRD［例（%）］ | 预处理方式［例（%）］ | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| <3分 | ≥3分 | CR | 非CR | 阳性 | 阴性 | 未检测 | MAC | RIC | ||
| 单倍体移植组 | 26 | 24（92.3） | 2（7.7） | 18（69.2） | 8（30.8） | 13（50.0） | 13（50.0） | 0 | 22（84.6） | 4（15.4） |
| 同胞全相合移植组 | 18 | 16（88.9） | 2（11.1） | 16（88.9） | 2（11.1） | 7（38.9） | 9（50.0） | 2（11.1） | 15（83.3） | 3（16.7） |
| 无关供体移植组 | 9 | 9（100.0） | 0 | 8（88.9） | 1（11.1） | 6（66.7） | 3（33.3） | 0 | 8（88.9） | 1（11.1） |
| χ2值 | - | - | - | - | ||||||
| P值 | 0.820 | 0.314 | 0.346 | 1.000 | ||||||
| 组别 | 例数 | 使用ATG［例（%）］ | 造血干细胞来源［例（%）］ | 输注单个核细胞数［×108/kg，中位数（范围）］ | 输注CD34+细胞数［×106/kg，中位数（范围）］ | |||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 是 | 否 | 骨髓 | 外周血 | 骨髓+外周血 | ||||
| 单倍体移植组 | 26 | 24（92.3） | 2（7.7） | 2（7.7） | 9（34.6） | 15（57.7） | 10.05（5.95～21.71） | 4.73（2.15～9.53） |
| 同胞全相合移植组 | 18 | 7（38.9） | 11（61.1） | 2（11.1） | 16（88.9） | 0 | 7.74（3.18～28.49） | 3.15（1.37～5.28） |
| 无关供体移植组 | 9 | 9（100.0） | 0 | 0 | 9（100.0） | 0 | 8.85（5.92～13.00） | 4.00（2.66～6.22） |
| χ2值 | - | - | 3.792a | 10.577a | ||||
| P值 | <0.01 | <0.01 | 0.150 | 0.005 | ||||
注："-"为Fisher确切概率法；a Kruskal-Wallis H检验；HCT-CI为造血干细胞移植合并疾病指数；CR为完全缓解；MRD为微小残留病；MRD阳性为MRD≥10-3；MRD阴性为MRD<10-3；MAC为清髓性预处理；RIC为减低剂量预处理；ATG为抗胸腺细胞球蛋白
53例AML患者中，1个疗程获得CR者34例，2~3个疗程获得CR者16例。移植前疾病状态：CR 42例（第1次CR 35例，第2次CR 7例），部分缓解（PR）3例，未缓解（NR）8例，中位回输单个核细胞（MNC）数为9.41×108/kg[（3.18~28.49）×108/kg]，中位CD34+细胞数为4.18×106/kg[（1.37~9.53）×106/kg]。
1例患者因败血症于移植后11 d造血功能未重建时死亡，其余52例患者粒系均成功植入，中位植入时间为12 d（10~23 d）；50例患者巨核系植入成功，中位植入时间为13 d（10~76 d），其中1例患者发生血小板植入不良，另有2例患者发生血小板原发植入失败。
移植100 d内26例（49.1%）发生急性GVHD，其中Ⅰ级9例（17.0%），Ⅱ级9例（17.0%），Ⅲ~Ⅳ级8例（15.1%）。在可评估的46例患者中，22例（47.8%）在移植100 d后发生慢性GVHD，其中轻度12例（26.1%），中重度10例（21.7%）。
自预处理开始至造血重建期5例患者发生感染，4例为血流感染（其中1例因大肠埃希菌败血症于移植后11 d死亡），1例为肺部感染。截至随访终点，16例患者移植后发生巨细胞病毒（CMV）血症，其中11例发生在移植100 d内，治疗后转阴；5例发生在移植100 d后，3例经治疗后转阴。多因素分析结果显示，供受者血型不相合（OR=9.211，95% CI 2.141~39.623，P=0.003）、移植后发生Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD（OR=6.568，95%CI 1.022~42.227，P=0.047）是移植后发生CMV血症的独立危险因素。4例患者发生EB病毒血症，其中3例发生在移植100 d以内，1例发生在移植100 d后，经治疗均转阴。
53例老年AML患者中位随访时间14.7个月（0.4~136.8个月），生存32例（其中31例为DFS），19例死亡，2例失访。2年OS率63.1%，2年DFS率59.5%，2年GRFS率46.1%，2年复发率24.0%。15例常规治疗中复发；12例移植后复发，其中8例死亡，2例经化疗联合靶向治疗再次获得缓解，1例带病生存，1例失访。
将可能影响预后的指标纳入Cox单因素分析，结果显示，移植前疾病处于非CR状态、诊断至移植时间≥6个月、供者年龄>45岁为影响OS的不良因素（均P<0.15）；移植前疾病处于非CR状态、诊断至移植时间≥6个月为影响DFS的不良因素（均P<0.15）；移植前疾病处于非CR状态、诊断至移植时间≥6个月、移植前MRD阳性为影响复发的不良因素（均P<0.15）；移植前疾病处于非CR状态、诊断至移植时间≥6个月、采用RIC方案、预处理过程中不使用ATG为影响GRFS的不良因素（均P<0.15）。
将单因素分析中P<0.15的指标纳入Cox多因素分析，结果显示，移植前疾病处于非CR状态是影响患者OS（HR=3.600，95% CI 1.213~10.684，P=0.021）、DFS（HR=2.596，95% CI 1.098~6.138，P=0.030）及复发（HR=3.957，95% CI 1.099~14.245，P=0.035）的独立危险因素；移植时供者年龄>45岁是影响患者OS（HR=3.687，95% CI 1.343~10.215，P=0.011）的独立预后不良因素；诊断至移植时间≥ 6个月是影响患者GRFS（HR=2.308，95% CI 1.083~4.918，P=0.030）的独立预后不良因素。
单倍体移植组和同胞全相合移植组中位随访时间分别为17.3个月（0.4~41.1个月）、15.2个月（1.7~136.8个月）。各组OS率、DFS率、Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD及中重度慢性GVHD发生率和累积复发率比较，差异均无统计学意义（均P>0.05）（图1，图2，图3）。
AML的发病率随着年龄的增长而增高，提高老年AML患者的生存率对AML患者整体治疗水平的提高至关重要。老年AML患者多具有前驱血液病史，易合并不良细胞遗传学及分子生物学改变，且合并基础疾病较多，与年轻患者相比，对化疗的耐受性差，化疗缓解率低，且复发率高达80%以上[4,12]。目前老年AML的治疗方法主要有强化化疗、非强化化疗、去甲基化治疗以及造血干细胞移植。本研究中15例患者在常规治疗中复发，多数患者复发发生在第1次CR后半年内。
allo-HSCT是唯一可能治愈老年AML患者的方法，但预处理不良反应以及移植相关病死率较高限制了allo-HSCT的应用，即使在美国，也只有约8%的老年AML患者接受造血干细胞移植[14]，随着移植技术的发展，行allo-HSCT的老年患者逐步增加[15]。McClune等[16]回顾性分析了1 080例年龄>40岁的AML第1次CR以及骨髓增生异常综合征（MDS）行RIC allo-HSCT的患者，多因素分析示40~54、55~69、60~64、≥65岁患者在非复发死亡率（NRM）、复发、DFS及OS等方面差异均无统计学意义，提示年龄不应是allo-HSCT的禁忌证。2017欧洲白血病网（ELN）指南中也提出当复发率预计为35%~40%时，建议进行造血干细胞移植[12]。特别是在预后不良组中，造血干细胞移植应该在CR后立即进行。本研究中多因素分析显示，移植时疾病处于非CR状态有较低的OS率、DFS率及较高的复发率，且诊断至移植时间≥6个月的患者GRFS时间更短，提示对于适合HSCT的患者应在CR后尽早进行移植。莫晓东和王昱[17]分析中危AML患者在第1次CR后行化疗还是移植的问题，提出对综合评估可接受allo-HSCT的老年患者，可考虑接受RIC的同胞全相合或其他替代供者的allo-HSCT。
由于MAC方案NRM较高，老年AML患者多数采用RIC方案，RIC-HSCT在老年AML的治疗中得到认可[17,18,19]。Ringdén等[20]比较了AML患者行RIC与MAC无关供者造血干细胞移植的疗效，研究发现，对于年龄≥50岁患者而言，两组的无白血病生存（LFS）相似，但前者的NRM更低。尽管国外文献中老年AML患者大多使用RIC方案，但本研究53例AML患者中45例采用MAC方案（其中43例采用BU/CY或改良BU/CY方案），多因素分析示预处理方案对复发、OS、DFS及GRFS无影响，可能与本研究为回顾性分析且病例数较少有关。MAC方案的早期NRM率较高，但RIC方案又要面对移植后复发率高的问题，应根据患者具体情况选择合适的移植方式。
移植后患者死亡主要发生在移植后2年内[21]。移植后复发是患者死亡的主要原因，本研究至随访结束共19例患者死亡，其中18例死于移植后2年内，8例死于复发。Shimoni等[22]对1 134例50岁以上AML行同胞全相合与无关全相合供体移植的患者进行长期随访，结果发现移植后2年LFS的患者能够获得较好的远期结果，且供体来源及预处理方式不是影响预后的因素。从本研究生存曲线中可以观察到一个平台期，移植后2年DFS的患者长期生存的概率很高，且移植类型、预处理方案等对预后均无影响，与文献报道的结果一致。
同胞全相合供者一直以来是造血干细胞移植的首选，由于老年AML患者的同胞年龄偏大，其身体条件不一定适合作为供者，因此老年AML患者找到合适同胞全相合供体的概率较低，无关供者移植及单倍体移植作为替代方案显得尤其重要。根据2015年欧洲血液和骨髓协会的报告，近年来单倍体移植的数量正在不断增加[23]。Santoro等[24]对60岁以上的AML患者行单倍体移植与无关全相合供者移植进行比较，发现两者具有相似的疗效，且单倍体移植的患者中重度慢性GVHD的发生率更低，提示老年AML患者行单倍体HSCT是可行的。本研究中单倍体移植组与同胞全相合移植组比较，两组在Ⅲ~Ⅳ级急性GVHD、中重度慢性GVHD的发生、OS、DFS及复发方面差异均无统计学意义。需要指出的是，本组病例数较少，但单倍体移植表现出了优于同胞全相合供者移植的疗效，这可能与单倍体移植供者更为年轻相关。
总之，本研究结果显示，采用MAC方案的allo-HSCT治疗老年AML是可行的，单倍体移植与同胞全相合供者移植具有相似的疗效。应根据患者的疾病情况、合并基础疾病等综合评估，选择最适合的allo-HSCT方案。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
