探讨儿童NK/T细胞淋巴瘤的临床特征、治疗方法、疗效及预后。
回顾性分析2011年2月至2019年2月郑州大学第一附属医院收治的11例NK/T细胞淋巴瘤患儿的临床病理资料。
11例患儿以发热、鼻塞、淋巴结肿大等起病，临床表现不典型，多见EB病毒DNA载量升高（10例）、肝功能异常（7例）及乳酸脱氢酶升高（9例），最终确诊依靠病理活组织检查。2例在治疗过程中发生噬血细胞综合征。病理检查11例患儿CD3、EB病毒编码的小分子RNA（EBER）均阳性，9例CD56阳性。治疗以化疗为主，截至随访结束，7例死亡，3例生存并定期门诊随访，1例仍规律治疗中。11例患儿1年生存率为45.5%，3年生存率为18.2%。
儿童NK/T细胞淋巴瘤早期临床表现不典型，与EB病毒感染关系密切。该病侵袭性高，预后差，确诊后需尽早行造血干细胞移植。
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NK/T细胞淋巴瘤是NK细胞起源的侵袭性恶性肿瘤，80%累及鼻腔及上呼吸消化道，20%累及非鼻区[1]。该病在儿童中较罕见，其发病与EB病毒感染密切相关[2]，临床病程进展迅速，预后差。我国为NK/T细胞淋巴瘤高发地区[3]，患者早期临床表现不典型，容易误诊，且易合并噬血细胞综合征（HPS）[4]。我们回顾性分析11例NK/T细胞淋巴瘤患儿的临床资料，旨在提高临床医师对该病的认识。
选择2011年2月至2019年2月郑州大学第一附属医院收治的经病理确诊的NK/T细胞淋巴瘤患儿11例。所有患儿均经临床、病理活组织检查及免疫组织化学确诊，并依据2011年儿童非霍奇金淋巴瘤诊疗建议进行临床分期[5]。
11例患儿中，1例行DDGP+CHOP方案化疗及自体造血干细胞移植（ASCT），2例行DDGP方案化疗，1例行DDGP方案化疗+局部放疗，3例行SMILE+VIPD方案化疗，1例行SMILE方案化疗，其余3例一般情况差，未行放化疗已死亡。随访截至2019年3月31日。
采用SPSS 21.0统计学软件分析数据，采用Kaplan-Meier法进行生存分析。
11例患儿中，男性8例，女性3例；发病年龄4~14岁，中位发病年龄8岁。病初临床表现不典型，1例表现为发热，2例表现为发热伴淋巴结肿大，6例表现为鼻塞，1例表现为腹痛，1例表现为面部肿块。临床分期：Ⅱ期2例，Ⅲ期1例，Ⅳ期8例。其中，病例6、9在治疗过程中发生HPS，分别仅生存10、17 d。11例患儿具体临床资料见表1。
11例NK/T细胞淋巴瘤患儿的临床资料
11例NK/T细胞淋巴瘤患儿的临床资料
| 病例 | 性别 | 年龄（岁） | 首发症状 | 活组织检查部位 | 临床分期 | EB病毒定量 | 肝功能异常 | LDH升高 |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 男 | 8 | 鼻塞 | 右侧鼻腔 | Ⅳ期 | 3.54×103 | 有 | 有 |
| 2 | 男 | 11 | 鼻塞 | 左侧鼻腔鼻窦 | Ⅳ期 | 1.02×103 | 无 | 有 |
| 3 | 男 | 11 | 鼻塞 | 右侧鼻腔鼻窦 | Ⅱ期 | <5.00×102 | 无 | 无 |
| 4 | 男 | 10 | 鼻塞 | 双侧鼻腔 | Ⅳ期 | 1.51×104 | 有 | 无 |
| 5 | 男 | 14 | 鼻塞 | 右侧鼻腔鼻窦 | Ⅲ期 | 3.21×103 | 有 | 有 |
| 6 | 男 | 4 | 腹痛 | 右侧胸膜 | Ⅳ期 | 2.15×105 | 有 | 有 |
| 7 | 男 | 6 | 鼻塞 | 双侧鼻腔 | Ⅱ期 | 1.03×104 | 有 | 有 |
| 8 | 女 | 8 | 发热 | 左前臂皮肤 | Ⅳ期 | 1.82×105 | 有 | 有 |
| 9 | 男 | 8 | 发热、淋巴结肿大 | 左侧颈后淋巴结 | Ⅳ期 | 1.16×105 | 有 | 有 |
| 10 | 女 | 8 | 面部肿块 | 颌下 | Ⅳ期 | 2.33×104 | 无 | 有 |
| 11 | 女 | 8 | 发热、淋巴结肿大 | 右侧颈部淋巴结 | Ⅳ期 | 2.07×104 | 无 | 有 |
| 病例 | B症状 | 骨髓累及 | 伴发HPS | 治疗方案 | 预后 |
|---|---|---|---|---|---|
| 1 | 有 | 无 | 无 | DDGP、CHOP、ASCT | 随访7个月复发，后行ASCT，随访3年，生存 |
| 2 | 有 | 无 | 无 | DDGP | 随访2个月，因全身严重感染死亡 |
| 3 | 有 | 无 | 无 | SMILE、VIDP | 随访1年，无事件生存 |
| 4 | 无 | 无 | 无 | 放疗、DDGP | 随访5年，因消化道大出血死亡 |
| 5 | 有 | 无 | 无 | DDGP | 随访3年，因消化道大出血死亡 |
| 6 | 有 | 有 | 有 | 对症治疗 | 治疗10 d，因颅内出血死亡 |
| 7 | 有 | 有 | 无 | SMILE、VIPD | 随访1年，无事件生存 |
| 8 | 有 | 未查 | 无 | 对症治疗 | 治疗10 d，因并发肠穿孔死亡 |
| 9 | 有 | 无 | 有 | SMILE | 治疗17 d，因消化道大出血死亡 |
| 10 | 无 | 未查 | 无 | 对症治疗 | 随访1个月，因颅内出血死亡 |
| 11 | 有 | 无 | 无 | SMILE、VIDP | 随访3个月，生存，规律治疗中 |
注：LDH为乳酸脱氢酶；HPS为噬血细胞综合征；ASCT为自体造血干细胞移植
11例患儿病理活组织检查均可见以血管为中心并呈弥漫性浸润的肿瘤细胞、血管破坏、广泛的细胞凋亡及带状分布的坏死。11例患儿均表达CD3，5例表达CD2，6例表达CD7，9例表达CD56，7例表达T淋巴细胞内抗原1（TIA-1），6例表达粒酶B；Ki-67增殖指数均高于40%；10例EB病毒DNA载量升高，11例EB病毒编码的小分子RNA（EBER）均阳性。
11例患儿均未失访，中位随访时间为3个月（10 d~60个月）。至随访结束，3例患儿停止化疗后生存，并定期门诊随诊；7例死亡，其中4例为治疗过程中出现并发症死亡；1例仍规律治疗中。4例生存的患儿中，3例行SMILE方案化疗，1例行DDGP方案化疗，复发后行CHOP方案化疗诱导缓解后行ASCT。11例患儿的1年生存率为45.5%，3年生存率为18.2%。
儿童NK/T细胞淋巴瘤是一种罕见的非霍奇金淋巴瘤亚型，侵袭性高，易出现局部复发及远处转移，最常累及鼻腔及上呼吸消化道，还可累及皮肤、胃肠道等部位，累及中枢神经系统和骨髓较罕见，男性发病率高于女性[6,7,8]。本组11例患儿中男性8例，女性3例，基本符合该病的发病规律。
NK/T细胞淋巴瘤多发生于鼻咽部，最常见临床症状为鼻塞、鼻出血等，此外还可见发热、皮疹等[6]，患者早期临床表现不典型，易误诊。本组11例患儿中，首发症状6例为鼻塞、1例为发热、2例为发热伴淋巴结肿大、1例为面部肿块、1例为腹痛。实验室检查中，EB病毒DNA载量升高、肝功能异常、乳酸脱氢酶升高常见。该病易发生HPS，国内一项研究显示NK/T细胞淋巴瘤相关性HPS的累积发病率为15.8%[9,10]，一旦发生HPS则进展迅速，病死率高，若未及时有效治疗，中位生存时间仅1~2个月，1年生存率仅5%[11]。本研究中，2例患儿伴发HPS，分别仅生存10、17 d，与既往研究大致相符。
NK/T细胞淋巴瘤的诊断主要依赖于病理活组织检查及免疫组织化学染色，其通常既表达T细胞相关抗原如CD2、CD3、CD7，又表达NK细胞相关抗原CD56及细胞毒性因子如TIA-1、粒酶B和穿孔素[12]。EB病毒感染与该病密切相关，其表达和原位杂交对于诊断至关重要[6]。本组11例患儿中，5例表达CD2，11例表达CD3，6例表达CD7，9例表达CD56，7例表达TIA-1，6例表达粒酶B，提示该病的瘤细胞来源于细胞毒性T淋巴细胞或NK细胞。此外，本组中10例EB病毒DNA载量升高，11例EBER原位杂交阳性，与文献[6]报道一致。Ki-67增殖指数与疾病侵袭性相关，本研究中，11例患儿Ki-67增殖指数均高于40%，与该病高侵袭性一致。
目前NK/T细胞淋巴瘤的治疗尚无统一标准，一般Ⅰ、Ⅱ期主要采用放化疗相结合，Ⅲ、Ⅳ期主要采用全身化疗[13]，此外，造血干细胞移植也可用于治疗。该病预后差，死亡率可达50%~80%，5年生存率<15%，伴发HPS后1个月内的死亡率可高达20%[14]。近年来有文献报道含有门冬酰胺酶的SMILE化疗方案效果良好[15]。此外，一项研究显示完全缓解者接受ASCT后可获得远期生存[16]。本组4例生存的患儿中，3例行SMILE方案化疗，1例行DDGP方案化疗，复发后行CHOP方案化疗诱导缓解后行ASCT，与文献[14,15]报道基本一致。但本研究中的病例数相对较少，且观察时间相对较短，只有1例患儿接受了ASCT，因此需要更多病例及更长时间的随访来验证其疗效。
综上所述，儿童NK/T细胞淋巴瘤较为罕见，恶性程度高，男性多于女性，早期临床表现不典型，最常累及鼻咽部，表现为鼻塞等。该病死亡率高，预后差，目前化疗以SMILE方案为主，对化疗反应不佳时应尽早行造血干细胞移植，期待更大样本、多中心的临床研究进一步证实。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
