评估急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)患儿的治疗效果,并探讨预后相关危险因素。
回顾性分析2002年1月至2014年12月复旦大学附属儿科医院及上海交通大学附属上海市儿童医院T-ALL患儿的临床和实验室资料,并与同期急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患儿相比较。治疗方法以柏林法兰克福蒙斯特(BFM)-ALL方案为基础联合化疗,观察患儿的治疗反应及感染情况,采用Cox比例风险回归模型单因素和多因素分析评估预后影响因素。
71例T-ALL患儿与333例B-ALL患儿纳入研究,两组患儿在性别、年龄、中枢神经系统白血病发生情况以及初诊白细胞计数方面差异均有统计学意义(均P<0.05)。T-ALL患儿在诱导治疗第8天泼尼松反应良好率低于B-ALL患儿[78.9%(56/71)比93.4%(311/333),P<0.01],诱导治疗结束时完全缓解(CR)率低于B-ALL患儿[94.4%(67/71)比99.1%(330/333),P=0.023]。至随访截止日期,T-ALL患儿与B-ALL患儿复发率差异无统计学意义[20.9%(14/67)比16.4%(54/330),P=0.369],T-ALL患儿非常早期复发率较B-ALL患儿高[64.3%(9/14)比35.2%(19/54),P=0.049]。T-ALL和B-ALL患儿的5年总生存(OS)率分别为(62.1±6.4)%、(81.3±2.4)%(P<0.05),5年无事件生存(EFS)率分别为(61.0±6.3)%、(71.0±2.7)%(P<0.05)。早/前期T-ALL、皮质T-ALL和成熟T-ALL亚型间OS及EFS差异均无统计学意义(均P>0.05),早期前体T淋巴细胞(ETP)-ALL患儿与非ETP-ALL患儿EFS差异有统计学意义(P=0.044)。T-ALL患儿呼吸道感染率为63.9%(186/291),革兰阴性菌感染率为43.5%(20/46)。Cox单因素分析显示,泼尼松反应不良、诱导治疗第33天骨髓未缓解、复发及脓毒症是T-ALL患儿的预后危险因素(P<0.05);Cox多因素分析显示,后三者为预后独立危险因素(均P<0.05)。
T-ALL患儿预后较B-ALL患儿差,易早期复发。ETP-ALL患儿EFS较差。诱导治疗结束骨髓未缓解、复发及脓毒症为T-ALL患儿预后独立危险因素。
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急性T淋巴细胞白血病(T-ALL)是急性淋巴细胞白血病(ALL)的一种亚型,约占儿童ALL的10%~15%[1,2],虽然发病率较低,但预后不良,5年总生存(OS)率为60%~80%[3,4,5]。本研究纳入初发T-ALL患儿,并将同期急性B淋巴细胞白血病(B-ALL)患儿作为对照,进行回顾性分析,总结临床特征及实验室检查结果,评估治疗效果并探讨预后相关因素。
选择2002年1月1日至2014年12月31日于复旦大学附属儿科医院及上海交通大学附属上海市儿童医院血液肿瘤科初次诊断为T-ALL的患儿。排除诊断明确但放弃治疗者。以同期诊断为B-ALL的患儿为对照。所有患儿初次诊断时年龄<18岁,均依据骨髓细胞形态学、免疫分型、细胞遗传学及分子生物学(MICM)诊断。T-ALL患儿按照欧洲白血病免疫分型协作组(EGIL)标准划分为早/前期T-ALL、皮质T-ALL和成熟T-ALL。在治疗过程中出现感染征象时,结合个体病情,通过痰培养、肺泡灌洗液培养、咽拭子、鼻拭子、粪培养、中段尿培养、活组织检查组织培养、脓液培养及血培养等方式留取病原学。
治疗方案以柏林法兰克福蒙斯特(BFM)-ALL方案为基础,包括诱导缓解治疗、巩固治疗、再诱导治疗和维持治疗,具体包括改良的BFM-ALL-2002方案[6]、CCLG-ALL-2008方案[7]和ALL-2009方案[8]。
早期治疗反应的评估:泼尼松反应及诱导治疗中期第15天和结束时第33天骨髓缓解状态定义见文献[9]。远期疗效评价:对OS和无事件生存(EFS)进行评估。OS时间:患儿初次诊断至末次随访或死亡的时间。EFS时间:患儿初次诊断至末次随访或出现新事件的时间,事件包括诱导治疗第33天疾病未缓解、复发和任何原因引起的死亡。
采用SPSS 23.0统计软件进行统计学分析。组间构成比和率比较采用χ2检验;采用Kaplan-Meier法评估患儿生存率并绘制生存曲线,组间生存率的比较采用log-rank检验;采用Cox比例风险回归模型进行单因素分析及多因素分析。以P<0.05为差异有统计学意义。
71例T-ALL患儿与333例B-ALL患儿纳入研究。T-ALL患儿初诊中位年龄8.0岁(1.0~15.8岁),中位随访时间37个月(1~136个月),失访2例,失访率2.8%(2/71)。B-ALL患儿初诊中位年龄4.0岁(0.8~18.0岁),中位随访时间50个月(1~146个月),失访9例,失访率2.7%(9/333)。两组患儿在性别、年龄、中枢神经系统白血病(CNSL)发生情况以及初诊白细胞计数(WBC)方面差异均有统计学意义(均P<0.05)(表1)。
组别 | 例数 | 性别 | 年龄 | CNSL | 初诊WBC | ||||
---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
男性 | 女性 | 0~10岁 | >10岁 | 阳性 | 阴性 | ≤100×109/L | >100×109/L | ||
T-ALL组 | 71 | 61(85.9) | 10(14.1) | 46(64.8) | 25(35.2) | 5(7.0) | 66(93.0) | 47(66.2) | 24(33.8) |
B-ALL组 | 333 | 198(59.5) | 135(40.5) | 286(85.9) | 47(14.1) | 8(2.4) | 322(97.6) | 304(92.4) | 25(7.6) |
χ2 值 | 17.8 | 17.8 | 4.0 | 37.3 | |||||
P值 | <0.01 | <0.01 | 0.046 | <0.01 |
注:T-ALL为急性T淋巴细胞白血病;B-ALL为急性B淋巴细胞白血病;CNSL为中枢神经系统白血病;WBC为白细胞计数
T-ALL与B-ALL两组患儿泼尼松反应良好率分别为78.9%(56/71)、93.4%(311/333)(P<0.01),完全缓解(CR)率分别为94.4%(67/71)、99.1%(330/333)(P=0.023)。
截至末次随访时间,T-ALL与B-ALL两组分别有14、54例患儿出现复发,复发率分别为20.9%(14/67)、16.4%(54/330)(P=0.369)。T-ALL复发患儿中64.3%(9/14)为非常早期(距初诊18个月内)复发,而B-ALL复发患儿中35.2%(19/54)为非常早期复发(P=0.049)。T-ALL复发患儿中,78.6%(11/14)为单独骨髓复发,14.3%(2/14)为单独中枢神经系统复发,7.1%(1/14)为骨髓联合中枢神经系统复发。T-ALL复发患儿中,78.6%(11/14)死亡。
T-ALL与B-ALL两组患儿5年OS率分别为(62.1±6.4)%、(81.3±2.4)%,5年EFS率分别为(61.0±6.3)%、(71.0±2.7)%,两组OS和EFS差异均有统计学意义(均P<0.05)(图1)。
注:T-ALL为急性T淋巴细胞白血病;B-ALL为急性B淋巴细胞白血病
截至末次随访时间,71例T-ALL患儿中24例(33.8%)死亡。其中,16.7%(4/24)疾病未缓解,20.8%(5/24)CR后骨髓抑制继发重症感染,8.3%(2/24)放弃治疗病情进展,4.2%(1/24)发生颅内出血,4.2%(1/24)移植后并发重度移植物抗宿主病,45.8%(11/24)为复发后死亡。
71例T-ALL患儿发生了291例次感染。其中,呼吸道感染186例次(63.9%),消化道感染33例次(11.3%),皮肤黏膜感染29例次(10.0%),脓毒症21例次(7.2%),泌尿系统感染16例次(5.5%),深部软组织感染6例次(2.1%)。共检出病原体46株,以细菌为主,其中革兰阴性菌感染率为43.5%(20/46),高于革兰阳性菌的28.3%(13/46)。真菌感染率为17.4%(8/46)。除细菌及真菌外,检出支原体感染2例次(4.3%),EB病毒、甲型流感病毒及戊型肝炎病毒感染各1例次(2.2%)。
按照EGIL标准,T-ALL各亚型间OS和EFS差异均无统计学意义(均P>0.05)(图2)。早期前体T淋巴细胞(ETP)-ALL患儿与非ETP-ALL患儿OS间差异无统计学意义(P=0.122),而EFS间差异有统计学意义(P=0.044)(图3)。
注:EGIL为欧洲白血病免疫分型协作组;T-ALL为急性T淋巴细胞白血病
注:ETP-ALL为早期前体T淋巴细胞-急性淋巴细胞白血病
Cox单因素回归分析显示,泼尼松反应不良、诱导治疗第33天骨髓象未缓解、复发、脓毒症均为预后影响因素(均P<0.05)(表2)。Cox多因素回归分析显示,诱导治疗第33天骨髓象未缓解、复发和脓毒症为影响预后的独立危险因素(P<0.05)(表3)。
因素 | HR 值 | 95% CI | P值 | |
---|---|---|---|---|
性别 | ||||
男性 | 1 | |||
女性 | 1.583 | 0.626~3.999 | 0.332 | |
年龄(岁) | ||||
0~10 | 1 | |||
>10 | 0.498 | 0.579~1.304 | 0.498 | |
C | NSL | |||
阳性 | 1 | |||
阴性 | 0.714 | 0.389~1.309 | 0.276 | |
WBC(×109/L) | ||||
0~100 | 1 | |||
>100 | 1.992 | 0.890~4.455 | 0.093 | |
乳酸脱氢酶(U/L) | ||||
0~500 | 0.583 | 0.282~1.208 | 0.147 | |
>500 | 1 | |||
泼尼松反应 | ||||
反应良好 | 1 | |||
反应不良 | 1.919 | 1.112~3.312 | 0.019 | |
诱导治疗第15天骨髓象 | ||||
缓解 | 1 | |||
未缓解 | 1.413 | 0.821~2.432 | 0.212 | |
诱导治疗第33天骨髓象 | ||||
缓解 | 1 | |||
未缓解 | 3.334 | 1.375~8.087 | 0.008 | |
复发 | ||||
是 | 3.379 | 1.497~7.631 | 0.003 | |
否 | 1 | |||
脓毒症 | ||||
是 | 4.675 | 2.069~10.562 | <0.01 | |
否 | 1 |
注:T-ALL为急性T淋巴细胞白血病;CNSL为中枢神经系统白血病;WBC为初发白细胞计数
因素 | HR值 | 95% CI | P值 | |
---|---|---|---|---|
泼尼松反应 | ||||
反应良好 | 1 | |||
反应不良 | 1.077 | 0.484~2.400 | 0.855 | |
诱导治疗第33天骨髓象 | ||||
缓解 | 1 | |||
未缓解 | 38.035 | 4.603~314.317 | 0.001 | |
复发 | ||||
是 | 1 | |||
否 | 0.263 | 0.103~0.668 | 0.005 | |
脓毒症 | ||||
是 | 1 | |||
否 | 0.333 | 0.140~0.791 | 0.013 |
注:T-ALL为急性T淋巴细胞白血病
T-ALL患儿的临床特征与生物学特性和B-ALL患儿不尽相同,既往研究报道T-ALL患儿预后相对较差[2,5,10,11]。随着化疗方案的改进和危险度分层的精细,儿童ALL的远期生存率逐渐提高,近年亦有研究显示T-ALL和B-ALL预后差异无统计学意义[12,13]。本研究中T-ALL与同期B-ALL患儿部分临床特征比较,T-ALL患儿中男性比例、年长儿比例、初诊时高WBC及CNSL的发生率相对较高,差异均有统计学意义,本组T-ALL患儿临床特征同国外报道一致[14]。
泼尼松反应反映了肿瘤细胞对糖皮质激素的敏感性。国内研究报道T-ALL患儿中泼尼松反应不良与诱导缓解治疗失败相关,且远期生存情况较泼尼松反应良好患儿差[3]。AEIOP-BFM 2000研究中,T-ALL患儿的泼尼松反应良好率为63.7%,而B-ALL患儿为94.0%,差异有统计学意义,该研究同样发现T-ALL患儿中泼尼松反应不良为复发风险因素[5,15]。本研究中T-ALL患儿远期生存分析显示,泼尼松反应良好组患儿预后较泼尼松反应不良组好,差异有统计学意义,与国内外研究结果一致。本研究同样发现,T-ALL患儿的泼尼松反应良好率为78.9%,而B-ALL患儿为93.4%,差异有统计学意义,与AEIOP-BFM 2000研究结果一致,提示T-ALL患儿对糖皮质激素的敏感性较B-ALL患儿差。
诱导缓解治疗获得CR是白血病治疗的首要目标。美国COG POG9404研究报道儿童T-ALL的CR率为93.0%[16],CCG 1991研究T-ALL患儿的CR率为96.3%[17],国内既往研究结果显示CR率为93.2%[3]、94.9%[18]。本研究中T-ALL患儿的CR率为94.4%,同国内及西方国家报道相近。BFM-ALL 95研究、DFCI研究以及美国COG POG9404研究均显示T-ALL较B-ALL患儿的CR率低[19,20,21]。本研究中同期B-ALL患儿的CR率为99.1%,与T-ALL患儿相比差异有统计学意义,与既往报道一致,提示与B-ALL相比,T-ALL患儿对联合化疗的敏感性相对较差。
白血病患儿出现复发常导致治疗失败,严重威胁患儿的生存时间。既往研究报道,T-ALL患儿复发率为15%~20%[3,12,15,16,17]。美国COG POG9404研究显示T-ALL患儿的复发率为17.3%,中枢神经系统为最常见的复发部位[16];CCG 1991研究中T-ALL患儿的复发率为15.7%,复发部位多为骨髓[17]。本研究中T-ALL患儿复发率为20.9%,其中64.3%为非常早期复发,78.6%为单独骨髓复发,按BFM-REZ-ALL 96方案[22]复发后危险度分组标准,85.7%为S4组。截至末次随访,78.6%(11/14)的T-ALL患儿在复发后死亡。本研究提示T-ALL患儿复发率较高,多为非常早期复发,复发后分组危险度高、化疗效果差、复发后死亡率高,应及早行异基因造血干细胞移植或者新药治疗。
按照EGIL标准对T-ALL患儿进行亚型分组,国外AIEOP-BFM-ALL 2000研究对464例T-ALL患儿的临床研究显示,与皮质T-ALL相比,早期T-ALL患儿预后较差,为复发的危险因素[15]。亦有研究报告显示CD1a阳性的T-ALL患儿预后较好[23]。本研究对T-ALL亚型分析发现,虽然早/前期T-ALL患儿预后较皮质T-ALL患儿差,但差异并无统计学意义。限于本组T-ALL患儿数少,加之分类后各组样本量更少,各组之间比较难有差异。
近年来新发现的ETP-ALL是T-ALL的独特亚型,免疫表型为CD1a及CD8阴性,CD5弱表达,至少表达1种髓系或干细胞表面标记。该亚型患儿在诱导治疗结束时常有较高的微小残留病(MRD)负荷和较高的诱导缓解治疗失败率,部分研究报道其复发率高、预后极差[24,25],近年亦有研究显示ETP-ALL患儿与非ETP-ALL患儿预后相似[18,26,27]。本研究中发现ETP-ALL患儿与非ETP-ALL患儿的EFS差异有统计学意义,ETP-ALL患儿EFS较差,但OS差异并无统计学意义。关于ETP-ALL在中国患儿预后方面的指导作用需进一步行多中心临床试验来观察。
在美国、英国、澳大利亚及德国等发达国家,近年来T-ALL患儿的远期生存率已高达80%,部分国家和地区甚至接近90%,治疗效果显著[15,28,29,30]。本研究显示,T-ALL患儿的5年OS率与EFS率分别为62.1%、61.0%,与国内同期研究报道T-ALL患儿的5年OS率62.7%相近[3],而与发达国家T-ALL患儿的远期生存情况相比仍有较大差距。分析可能原因如下:(1)本组T-ALL患儿危险度分层不够精细,部分患儿未进行MRD监测;(2)本组T-ALL患儿复发率高,且复发后治疗效果差;(3)在本组T-ALL患儿中异基因造血干细胞移植较少。
ALL-BFM 95研究显示,T-ALL患儿第15天骨髓象为M3是独立预后影响因素[19]。AIEOP-BFM-ALL 2000研究发现巩固治疗结束后MRD≥10-3、早期T-ALL亚型以及泼尼松反应不良为复发相关危险因素[15]。国内T-ALL患儿研究显示,泼尼松反应不良与诱导治疗失败相关[3]。美国COG POG9404研究中,革兰阴性菌败血症为T-ALL及T细胞非霍奇金淋巴瘤患儿的常见死亡原因[16]。本研究中T-ALL患儿感染病原以细菌最为多见,尤其是革兰阴性菌,占43.5%。本研究发现T-ALL患儿感染一旦进展为脓毒症,预后极差,为影响预后的独立危险因素。本研究Cox单因素回归分析提示泼尼松反应不良、诱导治疗第33天骨髓象未缓解、复发及脓毒症均为预后影响因素。纳入多因素回归分析后,泼尼松反应不良对预后的影响不再显著。本研究提示,在T-ALL患儿中,应高度重视泼尼松反应以及诱导治疗结束骨髓评估结果,谨防复发和重症感染的发生。
T-ALL在儿童白血病中相对少见,多中心研究十分必要。MRD监测在ALL患儿中应用逐渐广泛,将有助于密切监测复发等预后不良因素。随着二代测序等技术的进步,T-ALL患儿的危险分层将更加精细,可以发现有意义的突变通路,为新型靶向药物的应用提供依据。异基因造血干细胞移植技术不断改进,也会进一步提高复发难治T-ALL患儿的疗效,改善预后。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突