伊布替尼（ibrutinib）在淋巴瘤的治疗中获得了令人满意的疗效，但其不良反应同样值得关注，比如心房颤动、出血等。从目前的数据来看，中断治疗的原因常是不能耐受伊布替尼的不良反应，而不是疾病进展。因此针对伊布替尼这些亟待解决的问题，研究者们开发出了新一代的BTK抑制剂，这些BTK抑制剂具有高度选择性和特异性，减少了脱靶效应和不良反应。文章结合第61届美国血液学会（ASH）年会报道就新型BTK抑制剂在B细胞淋巴瘤中的应用进展进行综述。

阿卡替尼是一种有高度选择性、共价不可逆的BTK抑制剂，对其他激酶的抑制作用小。研究已证实阿卡替尼单药或与奥滨尤妥珠单抗（obinutuzumab）联合治疗初治慢性淋巴细胞白血病（CLL）疗效持久。第61届ASH年会上发表了Ⅲ期ELEVATE-TN研究的中期结果^[1]。535例初治CLL患者按1∶1∶1随机分入阿卡替尼+奥滨尤妥珠单抗组（179例）、阿卡替尼组（179例）、奥滨尤妥珠单抗+苯丁酸氮芥组（177例）。患者中位年龄70岁，69%为高风险CLL国际预后指数（IPI）评分，12%为极高风险CLL IPI评分。中位随访28个月，阿卡替尼+奥滨尤妥珠单抗组较奥滨尤妥珠单抗+苯丁酸氮芥组明显延长无进展生存（PFS）时间，分别为未达到和22.6个月（P<0.000 1），疾病进展风险或死亡风险降低90%。阿卡替尼单药组也较奥滨尤妥珠单抗+苯丁酸氮芥组显著延长PFS时间（P<0.000 1）。阿卡替尼+奥滨尤妥珠单抗、阿卡替尼组和奥滨尤妥珠单抗+苯丁酸氮芥组预计30个月的PFS率分别为90%、82%和34%。阿卡替尼+奥滨尤妥珠单抗或阿卡替尼改善PFS在各亚组患者中一致，其中包括del（17p）的患者。3组的中位总生存（OS）均未达到，阿卡替尼+奥滨尤妥珠单抗、阿卡替尼组和奥滨尤妥珠单抗+苯丁酸氮芥组30个月的预计OS率分别为95%、94%和90%，奥滨尤妥珠单抗+苯丁酸氮芥组中45例（25%）患者交叉至阿卡替尼单药治疗组。独立调查委员会（IRC）评估的阿卡替尼+奥滨尤妥珠单抗、阿卡替尼组和奥滨尤妥珠单抗+苯丁酸氮芥组总反应率（ORR）分别为94%、85%、79%。阿卡替尼+奥滨尤妥珠单抗组的完全缓解（CR）率为13%，高于奥滨尤妥珠单抗+苯丁酸氮芥组（5%），阿卡替尼单药组有1例CR。常见不良事件（AE）在含阿卡替尼的二组间相似。阿卡替尼+奥滨尤妥珠单抗组20例（11%）、阿卡替尼组16例（9%）和奥滨尤妥珠单抗+苯丁酸氮芥组25例（14%）因AE而停止治疗。随访超过2年，含阿卡替尼的二组患者中，79.3%仍在单药阿卡替尼治疗。含阿卡替尼二组与奥滨尤妥珠单抗+苯丁酸氮芥组比较，有意义的AE为心房颤动、出血和高血压。该研究得出结论：阿卡替尼单药或阿卡替尼+奥滨尤妥珠单抗治疗较奥滨尤妥珠单抗+苯丁酸氮芥能明显改善初治CLL患者的PFS，耐受性可接受，OS改善尚需进一步确认。

另一项研究评价了阿卡替尼+维奈托克（venetoclax）+奥滨尤妥珠单抗（AVO）方案在未经治疗的CLL患者中的疗效和安全性^[2]。以28 d为1个治疗周期，首先引入1个周期阿卡替尼100 mg 2次/d，然后进行2个周期阿卡替尼+奥滨尤妥珠单抗（采用标准剂量）治疗，第4个周期开始使用维奈托克，继续进行3个周期的AVO方案治疗。在使用奥滨尤妥珠单抗6个月后，调整为阿卡替尼+维奈托克双联方案治疗，直至第15个周期结束；在第15个周期之后达到骨髓微小残留病（MRD）阴性CR的患者可中断治疗，而所有其他患者则继续接受阿卡替尼+维奈托克治疗直至第24个周期结束，如果达到骨髓MRD阴性分子生物学CR，则也可选择中断治疗。36例患者治疗的中位时间为8个月，24例患者完成8个周期治疗并重新分期，ORR为100%，CR率为25%，部分缓解（PR）率为75%。在第8个周期再分期时，外周血MRD阴性患者占65%，骨髓MRD阴性患者占50%，3例患者为骨髓MRD阴性的CR。最常见AE是乏力及头痛。16例（43%）患者出现瘀斑（均为1、2级）。最常见的3、4级AE是中性粒细胞减少（总体68%，≥3级32%）。8例（22%）患者发生输液相关反应（1、2级19%，≥3级3%）。2例（5%）患者出现实验室肿瘤溶解综合征（TLS）。结果证实AVO方案作为CLL一线治疗方案可提高骨髓MRD阴性率和CR率，其中包括TP53异常的患者；AE轻微。进一步停止治疗的研究数据值得期待。

第61届ASH年会上首次报道了阿卡替尼用于现实临床治疗套细胞淋巴瘤（MCL）和CLL的效果，并描述了接受阿卡替尼治疗患者的临床特征^[3]。研究者使用链接到医疗记录（Dx）数据库的IQVIA纵向处方（LRx）数据库进行回顾性队列研究。接受阿卡替尼治疗的264例MCL和204例CLL患者进入研究。高血压（MCL 67.8%，CLL 67.7%）和感染（MCL 28.0%，CLL 31.4%）是最常见的并发症。MCL患者的其他并发症（发生率≥20%）包括贫血和中性粒细胞减少，CLL患者的其他并发症（发生率≥20%）包括心律失常、乏力虚弱、心房颤动、贫血和血小板减少。超过60%的接受阿卡替尼治疗的MCL和CLL患者有高危心房颤动风险。在此前37.9%的MCL患者和64.7%的CLL患者接受过伊布替尼治疗。开始阿卡替尼治疗前接受过伊布替尼治疗患者比未接受过伊布替尼治疗患者心房颤动发生风险更高，高血压、乏力虚弱等并发症发生率也更高。关于阿卡替尼临床中的治疗效果有待进一步研究验证。

奥布替尼是我国自主研发的一种新型、强效、不可逆的BTK抑制剂。在第61届ASH年会上，奥布替尼有两项Ⅱ期研究结果亮相。奥布替尼治疗复发难治CLL/小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）多中心Ⅱ期研究^[4]的初期数据表明，奥布替尼疗效优异，中位随访时间6.3个月，ORR为88.5%；其中1例为CR，39例为PR，29例为伴淋巴细胞增多的部分缓解（PR-L），疾病稳定者6例。总的疾病控制（DCR）率为96.2%，中位缓解持续时间（DOR）尚未达到，6个月DOR率为89.8%，亚组（年龄、疾病分期、既往治疗、17p缺失、11q缺失、IGHV突变）分析差异无统计学意义。值得注意的是，在17p-的亚组中，ORR高达100%。最常见（≥15%）的任何原因任何级别的AE主要为血液学不良反应，包括血小板减少、中性粒细胞减少、贫血、呼吸系统感染以及紫癜，无心房颤动或继发性恶性肿瘤报道。≥3级的最常见（≥10%）的AE包括中性粒细胞减少、血小板减少和肺部感染。相较于第一代BTK抑制剂，奥布替尼显示出更高的反应率。同样，奥布替尼治疗MCL的效果也十分优异，ORR为82.5%，CR率为24.7%，PR率为57.7%。总的DCR达91.8%。当延长随访时间到9个月时，CR率升至29%，如果以PET-CT评估疗效，CR率为53%。DOR尚未达到。安全性及耐受性好，发生率>10%的≥3级AE为血小板减少（12.3%），未报告≥2级出血，未观察到与治疗相关的3级或更高级别的胃肠道不良反应、心房颤动和严重出血的报道。106例患者中，25例发生严重AE，其中13例与治疗相关[主要为血液学不良反应和（或）感染]。综上所述，奥布替尼治疗CLL/SLL和MCL的效果并不亚于其他BTK抑制剂，并且奥布替尼较第一代BTK抑制剂有更好的安全性^[5]。

泽布替尼于2019年11月成为首个美国食品药品监督管理局（FDA）批准的中国本土原研抗癌药。在第61届ASH年会上，公布了泽布替尼治疗复发难治或未接受过治疗的CLL/SLL患者的最新全球Ⅰ、Ⅱ期临床试验结果^[6]。结果表明，在中位随访25.1个月时，ORR达到97%（116/120），其中CR率为14%。1年和2年PFS率分别为97%和89%。在安全性和耐受性方面，46%的患者出现过至少1次3级以上AE，只有4例患者因为AE停止治疗。在会议现场，研究者报道了最新随访的数据，在中位随访29.5个月时，ORR达到96%（118/123），其中CR率为16.3%（20/123），PR率为73.2%（90/123），PR-L率为6.5%（8/123）。在安全性和耐受性方面，61.8%的患者出现过至少1次3级以上AE，5例患者因为AE停止治疗。同时会议还报道了泽布替尼治疗既往未经治疗的有del（17p）患者的初步数据。共纳入109例del（17p）患者，90例患者接受了疗效评估，ORR为92.2%，2例患者死于Richter综合征的转化，1例死于5级肺炎。安全性良好，没有心房颤动的报道^[7]。这些研究表明新一代BTK抑制剂泽布替尼治疗CLL/SLL和MCL疗效显著，安全性良好，是CLL/SLL和MCL的又一治疗选择。

上述BTK抑制剂均为不可逆的BTK抑制剂，由于C481S突变引起耐药的患者预后很差。临床前试验证实非共价BTK抑制剂可抑制野生型和C481S突变的BTK。第61届ASH年会上的两种非共价BTK抑制剂引起了人们的关注。一项研究就一种高选择性、可逆性BTK抑制剂LOXO-305对于初治CLL患者和C481S突变患者的体外疗效进行报道。结果显示，在未接受治疗和C481S突变的CLL患者的细胞中，LOXO-305均可有效抑制细胞存活和BCR信号转导。即使在9%的较低C481S变异等位基因频率患者细胞中，LOXO-305抑制BTK磷酸化的能力也是伊布替尼的30倍。因此，该研究提示LOXO-305对未接受治疗和对伊布替尼耐药的CLL患者均有效^[8]。另外一项多中心Ⅰ、Ⅱ期临床试验评估了LOXO-305对于既往2种以上治疗失败或不能耐受的晚期B细胞恶性肿瘤患者的疗效和安全性。结果显示，共纳入13例患者（9例CLL，4例MCL），没有报告剂量限制性毒性（DLT），所有患者治疗期间出现的AE均为1、2级。8例患者可评估初始治疗反应，其中7例（87.5%）获得缓解，包括5例CLL患者（其中1例在伊布替尼治疗后出现BTK C481S突变，1例在维奈托克治疗后出现BCL2 G101V突变）、2例MCL患者。该结果为既往接受过多线前期治疗，并且表现出不同的获得性耐药机制的CLL和MCL患者（包括对现有BTK抑制剂和维奈托克耐药的患者）经LOXO-305治疗的有效性提供了概念验证证据^[9]。

ARQ 531是另外一个可逆性BTK抑制剂，其能够抑制野生型和携带C481S突变的BTK活性。在Ⅰ期临床试验中，共47例复发难治B细胞恶性肿瘤患者接受了不同剂量的ARQ 531治疗。剂量递增试验表明在剂量>65 mg/d时，9例可以被评估的CLL患者中8例达到PR，这8例获得缓解的患者中7例BTK-C481S突变；而且有5例CLL患者获得持久的PR，他们仍然在接受治疗中。同时ARQ 531在治疗Richter综合征、滤泡淋巴瘤和弥漫大B细胞淋巴瘤时也表现出可喜的效果^[10]。

新型BTK抑制剂以其安全有效的特点有助于达到CLL/SLL和MCL以及其他B细胞淋巴瘤治疗上目前未满足的需求。新型BTK抑制剂与其他药物组成的联合治疗方案，有可能实现CLL/SLL和MCL有时限性治疗，达到"无治疗缓解"的目的。希望有越来越多的类似于泽布替尼和奥布替尼的新药快速进入临床，为淋巴瘤患者提供更多更好的选择。