探讨导致先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)死亡的危险因素。
回顾性分析近10年来诊断明确的37例CDH患儿，分析其临床特点和危险因素，利用非条件多元回归进行死亡危险因素分析。
37例患儿中有29例进行了手术，其中CDH总病死率为32.4%(12/37)，手术病死率为13.8%(4/29)。存活组(25例)与死亡组(12例)间，在出生体重[(3.12±0.41) kg vs (2.66±0.65) kg]、住院年龄[(135.14±209.71) h vs (6.67±7.79) h]、住院时间[(16.52±6.23) d vs (1.25±1.38) d]、氧合指数[(239.55±115.95) mmHg vs (96.10±59.18) mmHg，1 mmHg＝0.133 kPa]、早期产前诊断(3例 vs 6例)、右侧膈疝(1例 vs 4例)、心脏畸形(2例 vs 6例)和持续性肺动脉高压(3例 vs 7例)等差异有统计学意义(P<0.05)。通过多元回归分析，CDH的死亡危险因素分别为产前诊断(OR＝20.97，95%CI 1.60～275.78)，低氧合指数(OR＝18.12，95%CI 0.80～123.12)和心脏畸形(OR＝22.0，95%CI 1.46～332.32)。
CDH有较高的病死率，死亡危险因素为产前诊断、低氧合指数和心脏畸形。
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先天性膈疝(congenital diaphragmatic hernia，CDH)是单侧或双侧膈肌发育不良或发育缺陷导致的先天性畸形，腹部脏器经膈肌缺损疝入胸腔引起的一系列病理生理变化，左侧多发，发病率为1/2 500～1/4 000，可分为胸腹裂孔疝、食管裂孔疝、胸骨裂孔疝3种，新生儿以胸腹裂孔疝最为常见。因其有肺发育不良、持续性肺动脉高压(persistent pulmonary hypertension of newborn，PPHN)、严重低氧血症和高碳酸血症等病理特点，因此有较高的病死率。尽管近年许多新技术和新方法在NICU中采用，但CDH的病死率仍无改善。本研究采用回顾性分析方法，对近10年来我院CDH患儿的死亡危险因素进行分析，探寻相关因素，以利于采取有效的防治措施。
回顾性分析2004年1月至2013年6月深圳市儿童医院NICU诊断明确的39例CDH患儿，除2例家属因经济原因放弃治疗自动出院外，总共37例患儿入选，其中25例存活，为存活组；12例死亡，为死亡组。
CDH诊断标准：(1) 出生后出现气促、发绀、口吐白沫；(2) 查体呼吸急促，患侧呼吸音消失，有时可在患侧听到肠鸣音；(3) 血气分析提示呼吸性酸中毒、低氧血症；(4) 产前超声诊断和(或)出生后加胸腹X线片、腹部造影，显示患侧肺野呈网格状阴影，纵隔向对侧移位。
用多元回归方程来分析CDH新生儿的出生体重、入院年龄、胎龄、性别、Apgar评分、氧合指数(oxygenation index，OI)、产前诊断、心脏畸形、膈疝位置、肺气漏、PPHN、住院时间等。心脏畸形通过心脏彩超明确诊断。PPHN以心脏彩超提示动脉导管持续开放并右向左分流，同时可存在经卵圆孔的右向左分流和三尖瓣反流征象，右上肢相对双下肢SpO2差值>20%，动脉血气分析提示严重的低氧血症和高碳酸血症。OI为PaO2/FiO2，入院后2 h经桡动脉采血测动脉血氧分压，并计算OI值，正常值为400～500 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)。
使用SPSS 19.0软件包进行统计学分析，计量资料采用t检验，计数资料采用χ2检验，应用非条件Logistic回归进行单因素、多因素逐步回归分析，检验水准α＝0.05，P<0.05为差异有统计学意义。
共有37例CHD患儿进入分析，其中男28例，女9例；死亡12例，病死率为32.4%(12/37)，术后死亡4例，手术病死率为13.8%(4/29)。29例足月儿，8例早产儿(其中5例死亡，病死率62.5%)；32例左侧膈疝，占86.5%，5例右侧膈疝(其中4例死亡，病死率80.0%)。产前诊断发现9例CHD，其中6例死亡(病死率67.7%)。心脏畸形8例，其中6例死亡(病死率75.0%)。10例患儿出现了PPHN，其中7例死亡(病死率70.0%)。
对可能影响CDH死亡的所有因素进行单因素非条件Logistic回归分析，结果显示，低体重、右侧膈疝、早期入院、低OI、产前诊断、心脏畸形、PPHN是CDH死亡的危险因素，见表1。
CDH死亡危险因素单因素回归分析
CDH死亡危险因素单因素回归分析
| 项目 | 存活组(n＝25) | 死亡组(n＝12) | t/χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
出生体重( ±s，kg) | 3.12±0.41 | 2.66±0.65 | 2.64 | 0.012 | |
胎龄( ±s，周) | 38.90±2.40 | 38.00±3.59 | 1.48 | 0.148 | |
入院年龄( ±s，h) | 135.14±209.71 | 6.67±7.79 | 2.11 | 0.042 | |
1 min Apgar评分( ±s，分) | 8.63±1.72 | 7.66±2.15 | 1.05 | 0.112 | |
5 min Apgar评分( ±s，分) | 8.90±1.32 | 7.34±1.81 | 1.89 | 0.068 | |
OI( ±s，mmHg) | 239.55±115.95 | 96.10±59.18 | 4.02 | 0.000 | |
住院时间( ±s，d) | 16.52±6.23 | 1.25±1.38 | 8.35 | 0.000 | |
| 性别(例) | |||||
| 男 | 20 | 8 | 0.78 | 0.432 | |
| 女 | 5 | 4 | |||
| 产前诊断(例) | |||||
| 是 | 3 | 6 | 6.36 | 0.012 | |
| 否 | 22 | 6 | |||
| 心脏畸形(例) | |||||
| 有 | 2 | 6 | 8.44 | 0.004 | |
| 无 | 23 | 6 | |||
| 膈疝位置(例) | |||||
| 左侧 | 24 | 8 | 5.97 | 0.015 | |
| 右侧 | 1 | 4 | |||
| 肺气漏(例) | |||||
| 有 | 13 | 4 | 1.14 | 0.286 | |
| 无 | 12 | 8 | |||
| PPHN(例) | |||||
| 有 | 3 | 7 | 8.83 | 0.003 | |
| 无 | 22 | 5 | |||
为进一步分析各因素之间的相互作用，根据单因素分析结果，筛选有统计学意义的因素进入多因素非条件Logistic回归模型，分析变量对于CDH病例死亡的影响。采用逐步后退法拟和模型，α入＝0.05，α出＝0.10，最终产前诊断、心脏畸形和OI进入模型，见表2。
CDH死亡的多因素Logistic回归分析
CDH死亡的多因素Logistic回归分析
| 因素 | 回归系数 | Wald值 | OR值 | 95%CI | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 产前诊断 | 3.04 | 5.36 | 20.97 | 1.600～275.78 | 0.021 |
| OI | 2.91 | 4.04 | 18.12 | 0.802～123.12 | 0.050 |
| 心脏畸形 | 3.09 | 4.98 | 22.00 | 1.460～332.32 | 0.026 |
CDH是由于胎儿膈肌的3个起始点发育延迟或中肠发育过早引起，其病因至今未明，可能与遗传及环境因素有关。肺动脉高压、肺发育不良和术后并发症是CDH死亡的主要原因，其生存率仅为50%～85%[1]。近年来，CDH治疗手段和措施日益更新，包括吸入一氧化氮、体外膜肺氧合、高频振荡通气等措施，但CDH仍有较高的病死率。据不同医学中心报道，CDH病死率仍在29%～67%之间[1,2]。本研究中，CDH总的病死率为32.43%(12/37)，其中术前死亡8例，术后死亡4例，手术病死率为13.8%(4/29)，与既往报道的病死率相似。通过比较发现，CDH存活组的住院时间明显高于死亡组(P<0.01)，提示CDH在早期有较高的病死率。较低的1 min和5 min Apgar评分也与病死率有关[3]，但本研究未提示两者有明显的统计学意义，可能我们的大部分病例来自基层医院，Apgar评分倾向于高评分。
随着围生医学的发展，越来越多的CDH患儿已经可以在产前得到诊断，超声检查仍是目前首选的影像学检查手段。研究提示，产前诊断是CDH病死率较高的一个影响因素，产前诊断特别是孕早中期发现有膈疝，易导致先天性肺发育不良，生后出现严重PPHN和低氧血症，临床治疗效果差，因此其病死率高。Bollmann等[4]通过对33例经产前诊断为CDH的患儿与同期11例未能产前诊断的CDH患儿比较，发现24例经产前诊断的CDH患儿同时合并1种或1种以上畸形，而畸形是导致死亡的重要原因之一。Bronshitein等[5]观察15例产前诊断为CDH的患儿，指出产前诊断时间越早，预后越差。本研究37例CDH患儿中仅有9例经产前彩超(24%，9/37)诊断发现(多在28周前发现)，多伴有心脏、左肺发育不良等畸形，总计6例(67.7%，6/9)死亡，均未做染色体检查，而发达国家产前诊断该病的病死率为50%～70%[6]；我们通过回归分析发现早期产前诊断是CDH死亡的独立危险因素，OR为20.97。但目前认为，影响产前诊断病例预后的主要因素是肺发育不良的程度，而胎儿肺直径头围比可以较好地反映出其肺部的发育状况，胎儿实际测得肺直径头围比与期望肺直径头围比值法及依靠核磁共振获得的实际全肺容积与期望全肺容积比法均可对患儿的预后进行评估，如果肺直径头围比<1.0和实际全肺容积与期望全肺容积比<0.35提示预后差[7,8]。本研究由于技术条件限制无法进行上述检查，未能对9例CHD患儿产前诊断病例进行相关统计分析。
CDH患儿多死于严重的低氧血症和高碳酸血症所致的严重酸碱平衡紊乱和心肺功能衰竭，与其具有的病理生理特点密切相关，即肺发育不良，肺泡面积减少，肺血管树机化增厚，肺血管腔径减小导致血管阻力增加；PPHN以及由此导致的经动脉导管及卵圆孔的右向左分流增多决定了患儿的生存条件。Germain等[9]研究表明，PaO2是预测肺血管发育不良的重要指标。有作者通过对CDH患儿行肺动脉造影，观察双侧主肺动脉的直径、收缩情况、分布以及双侧肺的大小并以导管后的PaO2来判断患儿预后[10]。此外，研究显示24 h内的OI值可以较好地预测CDH的生存率，通过OI可以反映临床治疗效果[11]。本研究通过多因素回归分析发现，低OI是死亡的独立危险因素，生存组OI平均值为239.55 mmHg，死亡组OI平均值为96.10 mmHg，OR为18.12，提示OI越低，与CDH相关的严重呼吸困难及低氧血症越严重，病死率越高。
多个报道指出大约10%～50%的CDH合并畸形，有合并畸形患儿的病死率是无合并畸形的2倍，最常见合并畸形是先天性心脏病、染色体异常、肾畸形、生殖器畸形和神经管畸形；其中心脏畸形是最重要的畸形之一，也是导致CDH死亡的常见原因之一，因此，心脏畸形与CDH预后差相关[12,13]。Sun等[14]研究也发现，心脏畸形是CDH死亡的危险因素(OR＝18.54，95%CI 1.32～259.62)。本研究提示，有心脏畸形的CDH患儿病死率增加了20.12倍，心脏畸形是CDH较常见的合并畸形，部分严重心脏畸形常导致手术取消，也是导致病死率增高的因素之一，本研究中有3例患儿因严重心脏畸形取消手术(主动脉缩窄2例，单心室1例)。
总之，通过回顾性分析，初步发现NICU中CDH患儿死亡的危险因素较多，其中早期产前诊断、低OI、心脏畸形可能是CDH死亡的独立危险因素。由于病例数偏少，且是回顾性研究，限制了结论的可靠性，因此，需要大样本、多中心临床数据以获到更可靠的结论。
