严重脓毒症是一个涉及心血管、免疫、代谢紊乱的综合征，其特点是多器官血流动力学改变和功能障碍。严重脓毒症是导致重症患者死亡的首要原因，其病死率约为30%^[1]。心肌功能障碍包括左右心室舒、缩功能障碍，是严重脓毒症患者发生心血管功能障碍的主要特点。研究表明，严重脓毒症病程中心脏结构可以发生改变。成人尸检发现，心肌中的多形核中性粒细胞及单核巨噬细胞浸润心肌细胞，提示心肌炎、收缩装置的断裂、间质胶原的增加及线粒体受损^[2,3]。与其他因素相比，持续的结构性改变可能在导致患者死亡、降低健康相关生命质量、增加长期病死率方面起主要作用^[4]。本综述主要阐述严重脓毒症发生时心肌细胞的免疫细胞浸润、水肿、细胞凋亡及线粒体损伤，探讨其病理生理学机制，评估是否具有可逆性。

免疫细胞浸润心肌是严重脓毒症的特征。人类尸检心肌样本中发现的主要细胞类型包括多形核中性粒细胞和单核巨噬细胞^[3]。通过光镜或电镜对脂多糖诱导产生的内毒素或动物盲肠结扎穿刺诱发的脓毒症进行研究发现，上述在人类中发现的炎症细胞、炎症引起的心肌细胞水肿会导致组织间隙压增高，心肌硬度也随之升高，体外循环或缺血再灌注损伤的患者心脏收缩功能降低也由此产生^[5]。血管中纤维蛋白血栓引起的心肌血管内皮细胞明显肿胀和多形核中性粒细胞浸润可能是形成严重脓毒症模型中心肌炎症性水肿的基础^[1]。

严重脓毒症中，心肌免疫细胞浸润和水肿成因尚未明确，但很可能是多因素导致的。炎症细胞吸附在活化的内皮细胞上，浸润心肌细胞^[1]。Toll样受体为模式识别受体，能够识别细菌配体，触发初始炎症反应^[6]。Toll样受体4在巨噬细胞及多形核中性粒细胞上的表达导致心功能障碍^[1]。Toll样受体2调节革兰阳性菌感染引起的严重脓毒症中心功能失调^[7]。目前认为，细胞黏附蛋白分子如血管细胞黏附分子-1及细胞间质黏附分子-1的表达引发血管内皮激活和功能障碍在严重脓毒症相关微血管功能障碍和渗透中起重要作用^[1]。同样发现在盲肠结扎穿刺术引发的脓毒症中，心脏炎症细胞浸润、晚期糖基化产物沉积增多可能会激发晚期糖基化终末产物受体。这些受体触发一个信号级联机制，随后表现为内皮细胞激活，血管细胞黏附分子表达、诱导血管通透性改变、巨噬细胞趋向性增加及促炎症介质释放，最终导致细胞功能紊乱^[1,8]。之后内皮细胞会产生其他介质如内皮素-1。活化的内皮细胞诱导炎症细胞趋化，浸润心肌间质^[1]。激活的多形核中性粒细胞产生活性氧簇和降解酶。以上提示，白细胞浸润与心功能障碍相关^[1]。

有学者研究了严重脓毒症发展过程中心肌炎症细胞浸润与水肿发生的功能性关联。活体兔子、大鼠模型、大鼠活体外离体心脏灌注模型均表现出心肌收缩功能抑制，出现左室收缩时间减少或左室内压及其变化率和最大顺应性降低。然而，水肿本身的出现不能充分说明心功能降低。有研究观察了盲肠结扎穿刺术后出现水肿的24 h体外心收缩功能抑制情况^[1]。

目前，尚无研究评价炎症细胞浸润或水肿是否具有可逆性。而且仅有一项研究表明，血小板活化因子拮抗剂可以减少炎症细胞浸润或水肿、降低毛细血管充盈以及轻度水肿引起的左心室壁肥厚。

尸检发现，严重脓毒症患者的心肌线粒体受损^[3]。线粒体的破坏表现为肿胀、内外层膜的片状中断、空泡形成、嵴扩张、溶解、髓样胞质的出现及电子密度的降低。同时，心肌线粒体的数量也会减少^[9]。研究表明，线粒体损伤与一条或多条呼吸链的功能障碍有关。这种调节是通过各种途径包括降低磷酸化与氧化耦合水平的降低，降低整体酶的活性，线粒体呼吸状态抑制电子传递链或引起线粒体内膜通透性异常。但这几种途径都尚未被证实。尽管结果存在争议，但许多学者都强调心肌收缩功能抑制与线粒体损伤及功能紊乱密切相关^[9]。

线粒体损伤机制及随之而来的严重脓毒症心功能紊乱机制尚待进一步研究。冠状动脉流量分配不均引起的缺血缺氧及细胞封闭可能会促进线粒体通透性转化孔的开放^[1,10]，同样，钙调神经磷酸酶及促凋亡的Bcl-2家族成员会增加线粒体膜的通透性^[11]。上述情况会导致离子及溶质的移动，如细胞色素C在线粒体膜内和胞质之间的移动^[1]。线粒体基质膨胀，线粒体外膜破裂，随后促凋亡因子被释放到胞质中^[1]。线粒体通透性转化孔的开放也会造成线粒体自噬^[12]。当细胞降解自身组件来回收或消除过多的细胞质时，这种自噬通常是可逆的。两组学者报道了严重脓毒症模型中存在心肌细胞的自噬^[9]。心肌细胞自噬往往作为一个生存代偿机制，但过度或持续的自噬会破坏细胞的重要成分，从而导致细胞凋亡及心功能失调^[13]。但人类严重脓毒症进展过程中还未发现线粒体通透性转化孔的开放或心肌细胞自噬。

线粒体损伤及功能性紊乱至少可以通过两个机制部分逆转。首先，环孢素治疗可抑制线粒体通透性转化孔的开放，钙调神经磷酸酶抑制剂通过关闭线粒体通透性转化孔调节细胞凋亡过程，咖啡因或谷氨酰胺引起细胞色素C氧化酶的贮存，这些均可改善线粒体结构和功能，提高严重脓毒症模型的心功能和存活率^[1,14]。用线粒体靶向性抗氧化剂提前处理可抑制内毒素血症实验模型中内毒素诱导的线粒体和心脏异常。新线粒体的生物合成也可以作为逆转因素，但线粒体数量的实际增长量还有待观察。近期严重脓毒症幸存者的肌肉活检中发现了线粒体生物合成和抗氧化防御反应。目前，尚无相关研究可以确定发生线粒体损伤或功能障碍后可以自发性的逆转^[1]。

有学者认为，线粒体功能障碍可能反映心肌的休眠状态。依据是与非幸存者相比，脓毒性休克后幸存患者体内可以观察到葡萄糖底物摄取及游离脂肪酸连接酮体的高度抑制。这个概念需要进一步研究^[1]。

细胞死亡可通过肿胀坏死或细胞器的衰减凋亡发生。由于坏死仅在少部分人类尸检中发现，且其在脓毒症实验模型中的发生尚未受到广泛认可，坏死所起到的作用可能没有那么重要。尽管人类尸检中未发现心肌凋亡，但脓毒症或盲肠结扎穿刺术引发的脓毒症模型中常可以观察到心肌凋亡的发生以及与之相关的心功能失调^[1]。

细胞凋亡通过凋亡受体通路(外源途径)或线粒体途径(内源途径)触发。可以推测，这两条旁路的激活最终会导致肌动蛋白/肌球蛋白收缩装置的断裂，使心肌细胞失去完整性，表现为血清中肌钙蛋白T和肌钙蛋白Ⅰ水平的升高^[1,3]。外源性凋亡途径由肿瘤坏死因子-α及其受体或促凋亡因子p53激活，从而引起炎性细胞浸润和水肿的发生^[15]。肿瘤坏死因子-α由巨噬细胞和心肌细胞产生，在严重脓毒症和心肌收缩力降低的病理生理机制方面起着重要作用^[1]。在脂多糖诱发的脓毒症及盲肠结扎穿刺术诱发的脓毒症模型中，心肌细胞的自噬可通过内源途径或外源途径被激活^[1,9]。而有些调查者对脓毒症模型中是否发生凋亡产生质疑，不能解释半胱天冬酶3活性及TUNEL(TdT-mediated dUTP nick end labeling)染色阳性率的同时增高^[1]。

外源性及内源性凋亡旁路的激活均与体外分离心脏或心肌收缩功能损伤有关。有研究表明，提前用广谱半胱天冬酶抑制剂、环孢素或辛伐他汀抑制细胞凋亡，可避免出现心功能障碍。有研究发现盲肠结扎穿刺术诱发的大鼠脓毒症模型经过环孢素治疗后出现半胱天冬酶3和9的活性降低和心功能受损程度降低^[1,15]。

从人类尸检标本可以发现散在灶状的心肌细胞缺失或心肌细胞不规则交叉，以及心肌纤维肌钙蛋白和肌球蛋白的部分断裂。实验模型中也发现肽链内切酶基质金属蛋白酶2的激活可导致肌原纤维破坏及心肌收缩力降低，进一步引发脓毒症相关心功能障碍^[1]。

尽管实验动物模型种类、实验持续时间及脓毒症模型研究都具有特异性，但可以得出结论：固有免疫细胞如多形核中性粒细胞和巨噬细胞浸润心肌、水肿、线粒体损伤及功能障碍均可导致严重脓毒症引起的心功能障碍，而这些因素都是相互作用的。脓毒症有多种临床表现如高动力型脓毒症或出现低心排血量状态。因此，实验研究不能直接应用到临床上，而且需要评估人类短期和长期的功能性结局。尽管有研究表明在脓毒症模型中一些可能有效的干预措施如他汀类、环孢素、咖啡因、谷氨酰胺、抗氧化剂或外源性色素ct可能降低心功能受损程度，但不能明确心肌结构的改变是否具有可逆性^[1,14]。这些干预措施需要进一步研究明确其功效后方可作为一种治疗方案。

另一方面，他汀类药物已应用于临床。除了降脂外，他汀类还有其他多种功效，如抗炎、抗氧化及抗凋亡功能^[15]。他汀类可抑制白细胞活化和化脓性炎症，抑制一些介质如肿瘤坏死因子-α的产生和白细胞边集、滚动、黏附和渗出。因此，应用这类药物可减轻免疫细胞对心肌的浸润程度，减轻心肌水肿，防止出现心功能障碍^[1]。有研究支持该理论，研究表明斯伐他汀治疗可降低白细胞对血管内皮的黏附，保护心脏功能和血流动力^[16]。该研究的两个系统性评价表明他汀类药物的使用可增加存活率^[17,18]。而对社区获得性肺炎或脓毒症患者进行的随机对照试验可能得不出这样理想的效益^[16]。一项研究提供的数据可证实他汀类对血流动力学及心功能的影响。对53例脓毒症患者进行回顾性评价，其中接受他汀类治疗的16例患者的心功能障碍发生率明显降低。许多学者正在研究他汀类对人类脓毒症的疗效，但却无人研究他汀类对心功能的疗效^[18]。因此，目前还不主张应用他汀类药物改善人类白血病患者的心功能。

总之，心肌的炎症细胞浸润、水肿及线粒体损伤可能导致严重脓毒症心功能不全的发生。但由于个体差异，从实验室发现推广到临床应用是比较困难的。因此，需要进一步研究来证实严重脓毒症或脓毒性休克患者心脏结构变化的发生及其对心功能的影响。