探讨枸橼酸咖啡因在改善早产儿原发性呼吸暂停中的疗效与安全性。
2013年10月至2014年9月本院新生儿重症监护病房收治的96例诊断有原发性呼吸暂停的早产儿入选试验，根据家属有无同意应用枸橼酸咖啡因，予非随机分为治疗组(n＝51)和对照组(n＝45)，治疗组应用枸橼酸咖啡因治疗，对照组予安慰剂治疗，比较两组治疗的有效率、并发症等。
两组患儿的性别、胎龄、出生体重、入院年龄、首次发生呼吸暂停日龄、氧疗方式等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)；治疗组有效41例(80.4%，41/51)，对照组有效23例(51.1%，23/45)，两组差异有统计学意义(χ2＝9.224，P＝0.002)；治疗组支气管肺发育不良7例，动脉导管未闭7例，早产儿视网膜病变4例，脑室内出血9例；对照组发生支气管肺发育不良14例，动脉导管未闭15例，早产儿视网膜病变10例，脑室内出血20例，两组并发症比较差异有统计学意义(P<0.05)。
枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停疗效显著，而且有效降低支气管肺发育不良、动脉导管未闭、早产儿视网膜病变、脑室内出血等早产儿并发症的发生。
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早产儿呼吸暂停常发生于矛盾睡眠期，与呼吸中枢调节功能不成熟有关；呼吸暂停发生的频率及严重程度常与胎龄和出生体重成反比，胎龄34～35周的早产儿仅有7%发生呼吸暂停，而胎龄26～27周的早产儿呼吸暂停发生率为78%，出生体重<1 000 g的早产儿呼吸暂停发生率为84%[1]。严重反复发作的呼吸暂停可造成脑损伤，甚至引起死亡。国外对咖啡因在早产儿呼吸暂停的应用已有较多的研究，国内由于咖啡因2013年底才上市，目前关于咖啡因的疗效，以及能否降低早产儿支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia，BPD)、动脉导管未闭(patent ductus ateriosus，PDA)、早产儿视网膜病变(retinopathy of prematurity，ROP)、脑室内出血(intraventricular hemorrhage，IVH)等并发症发生率的研究仍不多。本研究通过对我院96例早产儿原发性呼吸暂停进行研究，旨在探讨枸橼酸咖啡因的疗效及安全性，现将结果报道如下。
2013年10月至2014年9月本院新生儿重症监护病房收治的96例诊断有原发性呼吸暂停的早产儿为研究对象，详细告知患儿家属病情，根据家属是否同意应用枸橼酸咖啡因(因经济问题)，分为治疗组51例和对照组45例，治疗组予应用枸橼酸咖啡因治疗，对照组则应用安慰剂治疗，治疗期间呼吸暂停频繁者，在原有用药基础上加用经鼻持续气道正压通气或呼吸机辅助治疗，并视为无效。用药方案经家长知情同意。
(1)早产儿胎龄<34周，出生体重<2 000 g；(2)呼吸暂停时间>20 s，伴有心率减慢<100次/min或出现青紫、血氧饱和度降低和肌张力低下[2]；(3)首次呼吸暂停发生日龄<7 d。
明确诊断为颅内出血(包括Ⅰ～Ⅳ级)、肺部疾病、先天性心脏病、严重感染、贫血(血红蛋白<100 g/L)、电解质紊乱、体温异常等以及治疗期间出现新生儿呼吸窘迫综合征或合并其他肺部病变需进一步呼吸支持或发生其他系统和脏器严重病变的患儿。
两组患儿均置于新生儿暖箱，行心电监护，并由我科训练有素的护士专门观察和记录。在维持内环境稳定基础上，首次发生呼吸暂停后给予托背、刺激足底、给氧、保持呼吸道通畅等处理，同时治疗组患儿应用枸橼酸咖啡因治疗，首剂20 mg/kg，加入生理盐水3 ml静脉注射，24 h后给予维持量5 mg/(kg·d)，若呼吸暂停仍频繁，追加维持量为10 mg/kg。对照组患儿给予安慰剂(生理盐水3 ml)静脉注射每天1次。治疗有效者至连续监测7 d仍无呼吸暂停(胎龄≥35周)，则停药，治疗无效者在原有用药基础上加用经鼻持续气道正压通气或呼吸机辅助治疗，至纠正胎龄35周则停药。
用药48 h后开始观察，观察期间继续给予药物维持治疗，连续观察72 h，患儿呼吸暂停明显缓解(<3次/d)，呼吸节律基本正常，则判断为有效，若用药48 h内或用药后，连续观察72 h，患儿呼吸暂停仍反复发作(≥3次/d)，则判断为无效。治疗无效者在原有用药基础上加用经鼻持续气道正压通气或呼吸机辅助治疗，至纠正胎龄35周则停药。
(1)PDA：指有血流动力学意义的PDA，即超声心动图提示PDA内径≥1.6 mm，导管分流量大，伴有明显心脏杂音、心动过速、呼吸增快、脉压差增大、低血压、机械通气治疗，PDA认定时间以观察到纠正胎龄35周后停药为准；(2)BPD：采用2000年6月美国国立儿童健康与人类发展研究院，美国国立心脏、肺和血液研究院讨论会上提出的标准，即指任何氧依赖(>21%)≥28 d的新生儿；(3)ROP定义参照ROP国际标准，对于出生体重≤2 000 g或胎龄≤34周的早产儿纳入筛查对象，详细检查眼底病变并随诊至周边视网膜血管化，首次检查在早产儿生后4周开始；(4)IVH：所有患儿常规由有资质的超声医生进行床边头颅B超检查，并予1～2周复查1次，IVH分级采用Papile等的分级法，Ⅰ～Ⅳ级均纳入判定标准。
应用SPSS 10.0统计软件，根据资料性质，计量资料采用均数±标准差(
±s)表示，组间比较采用t检验；计数资料组间比较采用卡方检验，P<0.05为差异有统计学意义。
两组患儿的性别、胎龄、出生体重、入院日龄、首次发生呼吸暂停日龄、通气方式等方面的差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性，见表1。
两组患儿一般情况比较
两组患儿一般情况比较
| 组别 | 例数 | 性别(男/女，例) | 胎龄( ±s，周) | 出生体重( ±s，kg) | 入院日龄( ±s，h) | 首次发生呼吸暂停日龄( ±s，h) | 经鼻持续气道正压通气(例) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 45 | 28/17 | 30.5±2.5 | 1.29±0.26 | 4.9±1.9 | 24.9±20.1 | 13 |
| 治疗组 | 51 | 31/20 | 29.9±2.2 | 1.26±0.24 | 4.7±2.1 | 23.2±17.7 | 15 |
| χ2/t值 | 0.021 | 1.281 | 0.522 | 0.346 | 0.439 | 0.003 | |
| P值 | 0.89 | 0.21 | 0.61 | 0.73 | 0.66 | 0.96 |
对照组45例呼吸暂停患儿，有效23例，无效22例(8例改为经鼻持续气道正压通气，4例改为机械通气)，有效率51.1%，治疗组51例呼吸暂停患儿，有效41例，无效10例(6例改为经鼻持续气道正压通气，4例改为机械通气)，有效率80.4%，治疗组疗效明显优于对照组，两组比较差异有统计学意义(χ2＝9.224，P<0.05)。
治疗组患儿BPD、PDA、ROP、IVH的发生率均低于对照组，两组比较差异有统计学意义(P<0.05)，见表2。治疗组和对照组病死率分别为5.9%和4.4%，差异无统计学意义(P>0.05)。
两组患儿并发症及转归比较(例)
两组患儿并发症及转归比较(例)
| 组别 | 例数 | BPD | PDA | ROP | IVH |
|---|---|---|---|---|---|
| 对照组 | 45 | 14 | 15 | 10 | 20 |
| 治疗组 | 51 | 7 | 7 | 4 | 9 |
| χ2值 | 4.228 | 5.194 | 5.203 | 4.187 | |
| P值 | 0.040 | 0.023 | 0.023 | 0.041 |
注：BPD：支气管肺部发育不良，PDA：动脉导管未闭，ROP：早产儿视网膜病变，IVH：脑室内出血。
治疗组患儿在应用枸橼酸咖啡因过程中偶有出现烦躁不安、心动过速、喂养不耐受、高血糖、电解质紊乱等不良反应，其中有1例患儿因心率持续波动于180次/min左右，予停用枸橼酸咖啡因后心率恢复正常，其余患儿均能很好耐受。
早产儿原发性呼吸暂停是目前新生儿重症监护室中面临的主要临床问题之一，其发生机制仍不清楚，目前多倾向于与早产儿呼吸中枢发育尚不完善有关，是一种呼吸功能生理性不成熟而非病理状态。对低氧、高碳酸血症的呼吸反应不成熟，肺牵张反射过度抑制以及中枢神经介质可能在早产儿原发性呼吸暂停的发生发展中起重要作用[3]。
已发现多种抑制性神经递质的活性异常增强在早产儿呼吸暂停的发生中起重要作用，包括γ-氨基丁酸(gamma amino acid butyric acid，GABA)、腺苷等[4]。GABA在胎儿期和出生后早期呈高表达。在动物实验中已证实，抑制GABA可防止低氧时的通气抑制和增加高碳酸血症时的呼吸频率，并能显著削弱喉刺激引起的呼吸抑制[5]。腺苷是脑内神经元三磷酸腺苷代谢产物，不仅具有抑制呼吸的作用，还与GABA在调节呼吸中存在交互作用，阻断GABAa受体能解除腺苷激动剂CGS-1680诱导的膈肌收缩力降低后引发的呼吸暂停[6]。许多GABA能神经元上有腺苷受体表达，腺苷与其受体结合后诱导GABA释放并抑制呼吸，导致呼吸暂停的发生[7]。
目前，对于早产儿原发性呼吸暂停的药物治疗以甲基黄嘌呤类药物为主，是非选择性腺苷受体拮抗剂，包括氨茶碱和咖啡因，其药理作用相似，仅作用强度上有所差异。枸橼酸咖啡因每日单次给药，与氨茶碱相比，具有血药浓度易于估计、起效快及不良反应小等优点，因此是早产儿呼吸暂停的首选药物[8]。国内于2013年底开始引入枸橼酸咖啡因，含咖啡因有效成分为50%，主要通过口服或静脉用药。Aranda等[9]报道，本品口服吸收快且完全，用于早产儿的生物利用度接近100%，血浆达峰时间为30～120 min。本品在脑内的浓度口服后5 min即上升，30 min达到峰浓度，血浆与脑内浓度之比约为1∶1。Charles等[10]研究发现，本品的表观分布容积在超低出生体重儿随体重增加呈线性增加，而清除率则随月龄的增加呈非线性增加。由于早产儿的肾脏和肝脏系统发育尚未成熟，因此，相比足月儿和成人，本品用于早产儿的半衰期明显延长，达96～101 h[10]，致其血药浓度波动小，并允许24 h的用药间隔。世界卫生组织推荐本品用于防治早产儿呼吸暂停的方案为：口服或静脉用药，负荷剂量20 mg/kg(相当于咖啡因10 mg/kg)，24 h后以5 mg/(kg·d)(相当于咖啡因2.5 mg/kg)维持[11]。
国外对咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停已有较多的研究，并有相关报道。2000年Erenberg等[12]进行的多中心随机双盲对照研究结果显示，本品可显著减少呼吸暂停的发生率，治疗6 d呼吸暂停发生率减低50%以上(P<0.05)。2004年Steer等[13]研究显示，本品能显著提高撤机成功率，缩短上机时间，减少撤机后呼吸暂停的发生。2005年Yoder等[14]的动物实验提示，与对照组相比，接受机械通气治疗的早产狒狒使用本品后气道阻力下降，顺应性上升，气体交换改善。2006年Schmidt等[15]进行的多中心临床对照研究显示，BPD的发生率治疗组和对照组分别为36.3%和46.9%，两组差异有统计学意义，而且减少了早产儿出生后药物治疗及手术关闭动脉导管的次数。2007年Schmidt等[16]对前述的2 006例早产儿进一步随访到出生后18～21个月，结果发现，治疗组及对照组各有377例(40.2%)和431例(46.2%)死亡或虽存活但合并有神经系统残疾，两组差异有统计学意义(P＝0.008)。2011年Gray等[17]对甲基黄嘌呤类药物治疗早产儿呼吸暂停安全性的研究显示，咖啡因能显著降低脑瘫和认知发育延迟的发生，提示咖啡因可能在神经发育中起重要作用。
本研究为非随机对照研究，根据家属是否同意应用枸橼酸咖啡因(因经济问题)，分为治疗组和对照组，并以安慰剂为对照组。研究中有考虑考虑到医学伦理学上的问题，所以治疗期间(包括用药48 h内及治疗观察72 h期间)，发现呼吸暂停时都有给予托背、刺激足底、给氧、保持呼吸道通畅等常规处理，呼吸暂停仍频繁者，即加用经鼻持续气道正压通气或呼吸机辅助治疗，并视为无效。本中心应用枸橼酸咖啡因治疗早产儿原发性呼吸暂停与对照组对比疗效显著，而且明显降低了BPD、PDA、ROP、IVH等早产儿并发症的发生，与国外相关报道相一致。其作用机制考虑本品减少呼吸暂停的同时，减少了对脑部的损伤，同时本品有利尿作用，可以减少肺部渗出，降低了肺部阻力，改善了肺功能和气体交换，提高了肺顺应性，降低吸入氧浓度等。
枸橼酸咖啡因因其药效佳，不良反应小，临床使用方便，半衰期长，有效药物浓度范围宽，具有肺保护作用，可以减低早产儿呼吸暂停的发生危险，减少BPD的发生率，同时具有脑保护作用，因此，是治疗早产儿原发性呼吸暂停的首选药物。但因本品在国内上市时间短，临床应用经验有限，相关报道仍较少，其对早产儿的近期及远期不良反应还有待进一步研究。同时，本研究时间仅一年，且为非随机安慰剂对照，对临床指导仍有一定的局限性，尤其是对早产儿远期神经系统发育的影响，有待国内临床多中心研究进一步证实。
