肺炎是引起5岁以下儿童死亡的首要原因。全世界每年约有200万小于5岁的儿童死于肺炎，占该人群总死亡人数的19%。根据2008年的调查，所有的肺炎患儿中，有7%～13%属于重症肺炎。目前重症肺炎的早期诊治往往存在困难，本文综述重症肺炎患儿脑利钠肽、D-二聚体、C-反应蛋白、血乳酸水平、血清锌、降钙素原、前白蛋白、血小板计数、内皮素-1以及高迁移率族蛋白l等实验室监测指标的研究进展，以期能够提高重症肺炎的早期诊断水平及预后认识。
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社区获得性肺炎是发展中国家儿童死亡的最主要原因。准确的评估和预测肺炎的严重程度将有助于降低患儿病死率，减轻医疗负担，减少医疗资源的不必要浪费。寻找一些新的实验室监测指标能够积极指导危重症患儿治疗以及对患儿病情预后作出判断，成为近些年的研究热点。本文就多个实验室监测指标进行分析，探讨各个指标与儿童重症肺炎的关系，以期能够提高重症肺炎的早期诊断水平及预后认识。
BNP是非常经典的反映心血管疾病严重程度及预后的实验室监测指标。目前在测定血浆BNP水平变化时常由NT-proBNP代替，认为其更能反映BNP的变化。曾有研究报道，细菌的内毒素可直接引起小鼠心肌细胞的BNP mRNA表达[1]。Kotanidou等[2]研究发现，在ICU病房中，在排除可能的心脏疾患(如先天性心脏病等)后，病情明显加重时，患者的NT-proBNP水平明显升高，且死亡组的浓度高于生存组。Nowak等[3]研究表明，NT-proBNP是预测社区获得性肺炎患者病死率的独立影响因子。最近有研究表明，BNP与肺炎的严重程度呈正相关，BNP≥125 pg/L组的肺炎患者病情更加严重(敏感性0.891，特异性0.946)，BNP≥299.0 pg/L组肺炎患者的病死率明显增加(敏感性0.675，特异性0.816)[4]。因此，BNP可以快速、准确地评估肺炎的严重程度，并且可以早期发现危重患者，及时进行抢救，降低病死率。
D-二聚体是反映早期凝血功能紊乱的重要指标。当发生全身炎症反应综合征时，炎性因子激活内源性凝血系统，促进促凝物质释放，缺氧、酸中毒可导致肺微血管收缩，最终可致微血栓形成，加重肺的呼吸困难。Chalmers等[5]发现病情较重的社区获得性肺炎患者的D-二聚体水平明显高于病情较轻的患者。也有报道表明，重症肺炎死亡组的D-二聚体水平要明显高于存活组水平，与预后有明确的相关性，提示D-二聚体水平升高对预测患者的预后有意义，且其敏感性及特异性明显高于其他炎症指标[6]。血浆动态监测D-二聚体有助于了解重症肺炎患者的凝血功能，指导临床使用抗凝剂或小剂量溶栓剂，从而减少病死率。
CRP是由肝脏产生的一种非特异性急性实相反应蛋白，在患儿血清中含量较少，但发生炎症反应时，在3 h内即飙升至较高水平，激活补体系统并增强吞噬细胞的吞噬作用，清除病原体和损伤坏死、凋亡的细胞，且CRP的含量随着细菌感染的加重而持续上升，随着病情的有效控制及恢复，CRP水平可降至正常范围。因此，CRP在一定程度上可有效反映细菌感染导致的疾病改善情况。CRP的动态监测在观察细菌性肺炎的治疗效果及指导抗感染药物的应用和药物停用方面具有一定意义[7,8]。
乳酸为机体处于缺氧时，葡萄糖无氧酵解途径的产物。重症肺炎时，组织及细胞的血流动力学障碍，氧合功能欠佳，外周组织灌注不足，易发生高乳酸血症并发展至呼吸衰竭。有研究发现，6 h内乳酸清除率≥10%者病死率明显降低，乳酸清除率比单纯乳酸测定能更好反映患者的预后[9]。乳酸清除率低说明不能在有效时间内清除血中的乳酸，器官及组织灌注情况和氧合水平未能得到及时有效的改善，提示病情持续进展，故乳酸清除率低的重症肺炎患者病死率较高。由此可见开展动态乳酸监测，可以快速判断病情严重程度并评估预后，是早期预防性治疗的重要监测指标。
大量研究表明锌与儿童呼吸道感染存在密切关系，主要机制：(1)缺锌会损害呼吸道上皮细胞，破坏呼吸道上皮细胞和组织的完整性[10]。(2)缺锌时免疫系统会受影响，T细胞最易受影响，包括胸腺发育，幼稚T细胞的增殖、克隆扩增，Th1/Th2细胞的分化，T细胞的功能等方面均受到影响[11]。(3)缺锌可影响自然杀伤细胞活性、中性粒细胞的趋化性及活性氧爆发[12]。据Truong-Tran等[13]报道，补锌可以促进肺炎病情恢复，减轻炎症损害；可提高β-内酰胺酶的效力以早期清除细菌，还可以使锌的生物利用度达到最大，加强免疫应答。对于引起肺炎的主要病原体肺炎链球菌的研究发现，锌离子可通过拮抗锰离子与PsaA的结合而抑制肺炎链球菌的致病性，进而降低肺炎的发生[14]。Srinivasan等[15]研究结果表明，对于重症肺炎患者，补锌对患者的呼吸频率、体温及氧饱和度未见明显改善，但可明显减少这些患者的病死率。但是也有报道指出，不恰当时机的补锌，有可能导致机体对病原微生物过度应答，加重患儿的炎症反应，使重症肺炎的症状及住院时间延长[16]。因此，重症肺炎时是否及如何补锌尚待商榷。
PCT是降钙素的前体蛋白，本身没有激素活性。在正常人体内PCT含量极低，发生重症感染时，炎症细胞因子与细菌内毒素是PCT形成的关键因素。对于重症细菌性肺炎患者，由于细菌大量繁殖遭到裂解，进而诱导细菌毒素释放，引起PCT升高[17,18]。PCT升高不受机体免疫状态的影响，其升高的程度与炎症感染程度呈正相关，敏感性高于其他的生物标记物。目前的研究表明，患者治疗后PCT水平若未降低，则表示预后较差，但若降幅超过30%，则表示预后良好[19]。因此动态监测PCT水平，对于重症肺炎的预后及指导使用抗生素都有十分重大的意义。但PCT并非是重症肺炎严重程度的金标准，近年来有研究提示PCT检测亦存在一定的局限性，在一些情况下，非细菌感染亦可导致PCT明显升高：(1)强烈的应激(手术和严重的创伤)，PCT出现明显升高，随着应激的去除，可迅速下降；(2)军团菌感染患者，血清PCT水平甚至会高过一般细菌感染患者[20]；(3)心脏骤停后低体温患者，即使无感染，PCT浓度也会升高。以上都是机体的炎症反应所致，但亚急性细菌性心内膜炎患者，PCT检测水平却增高不明显[21]。
前白蛋白是由肝脏细胞合成分泌的血浆转运蛋白，为一种负急性时相蛋白，为非特异性宿主防御物质，反应灵敏[22]。在机体发生急性炎症反应时，前白蛋白即可修复组织及清除感染过程中产生的有毒代谢产物，清除过程中前白蛋白逐渐消耗，随着炎症程度的加重而呈现下降趋势。在炎症恢复时，又可以较快地回升。有关老年重症肺炎患者合并低白蛋白血症的研究指出，老年患者患病时蛋白摄入不足、发热导致分解代谢及消耗增加、肝脏蛋白合成减少及从血管渗出增多等，易出现血清白蛋白水平下降。低白蛋白可导致机体免疫能力降低，影响肺组织修复，加重胸腔积液，进一步损害肺功能，使感染迁延不愈，增加二重感染的机会，最终使病情加重，甚至导致死亡，而在关于儿童重症肺炎的调查研究中，也有相似的报道[23]。前白蛋白的敏感性高但特异性较差，当患儿营养不良或其他炎症及肿瘤等疾病时，亦可出现前白蛋白降低。
临床上血小板计数是检测患者出血倾向的常规指标。许多研究显示血小板计数与炎症有密切关系。当发生急慢性感染时，常有继发性血小板增多现象。其可能的原因是在感染时机体释放某些细胞因子如血小板生成素、白细胞介素及肿瘤坏死因子等促进血小板升高。当重症肺炎时，由于肺泡炎症、水肿、充血造成通气和换气功能障碍，导致低氧血症及高碳酸血症，刺激血小板激活及血小板成分释放，引起血小板增多。据报道，血小板计数增多近年来被认为是急慢性呼吸道感染中最为常见的生化改变[24]。但也有文献报道，血小板减少症是重症感染患者死亡危险的标志，血小板计数最低值的恢复与降低病死率相关[25]。重症肺炎时，由于多种因素的打击，血管内皮受损，血小板过度聚集，或感染通过炎症介质破坏血小板，外周血血小板消耗增加，从而可能导致DIC发生，进一步增加血小板消耗[26]。有研究显示，当发生重症感染伴多器官功能衰竭时，若血小板计数发生大的波动时，常提示患者的预后不良[27]。
ET-1为内皮素的家族成员，是一种强效血管收缩剂，主要来源于肺血管内皮细胞。当发生肺损伤时，ET-1与受体结合后，激发多个信号通路，作用于附近的肺平滑肌细胞和其他定植在肺成纤维细胞的成分，广泛参与调节肺内炎症因子的合成及释放，同时ET-1可以刺激多种炎症因子，引起甚至加重气道炎症反应。ET-1能够激活转化生长因子-β，后者是炎症反应中的核心因子，能够启动一系列炎症因子释放。Akamata等[28]在小鼠模型中观察到ET-1及其受体的表达水平增高，且ET-1增多与胶原的沉积增加和肺损伤的加重呈正相关。李娟等[29]研究提示，ET-1有助于早期诊断重症肺炎是否发展为急性呼吸窘迫综合征。Schuetz等[30]研究表明，ET-1可快速、准确地评估CAP患者病情的严重程度及预后。
HMGB-1是人们在牛胸腺中首次提取出的高迁移率族蛋白，广泛分布于心、脑、肝、脾、肾、肺以及淋巴组织等组织细胞中。目前发现HMGB-1是一种维持和启动炎症的晚期促炎因子，当细胞受损或凋亡发生时，刺激核内的HMGB-1释放至胞外[31]，HMGB-1又使许多细胞因子被激活，这些因子反过来可促使巨噬细胞分泌HMGB-1。当发生重症肺炎时，HMGB-1首先影响内皮细胞的通透性，促进中性粒细胞渗出，引起急性肺损伤。研究表明，HMGB-1的浓度越高，肺部感染也就越重[32]。有研究提示，在炎症反应中，HMGB-1等促炎症因子在抗炎和免疫功能的建立中发挥重要作用，可作为病情演变及干预的靶点[33]，其中和抗体可中和休克反应中的HMGB-1，抑制炎症反应，有效减轻缺血/再灌注损伤，提高生存率。
综上所述，BNP、D-二聚体、CRP、血乳酸水平、血清锌、PCT、前白蛋白、血小板计数、ET-1以及HMGB-1等监测指标都与重症肺炎的病情严重程度或预后有一定的相关性。但任何一种监测指标都不能明确诊断或判断重症肺炎的预后，都有其局限性。随着科学技术的发展，不断更新检测技术，进一步了解重症肺炎的发病机制，选择合适的实验检测方法，早期快速的诊断，及时提供准确的治疗方案，减少并发症及耐药的产生。在临床工作中，所有的实验室监测指标都是对疾病诊断及预后评估的补充，绝不能忽略患者的具体情况，代替临床医生的诊断。只有综合多个方面如患者的病史、症状与体征、影像学检查及实验室监测指标等资料，才能真正地提高诊断及评估患者预后的准确性。
