肥胖已成为21世纪影响人类健康的最大问题之一。孕妇的肥胖对其子代会产生明显的不良影响。肥胖孕妇的死产和胎儿先天畸形发生率明显增高，剖宫分娩尤其是急诊剖宫产率明显增加。肥胖母亲自身的代谢和营养状况会对子宫内环境产生影响，使胎儿的基因发生表观遗传学的改变，从而对子代产生长期的影响，到成年时出现肥胖、心血管疾病、2型糖尿病等。因此，减少孕龄妇女的肥胖或控制孕期体重过度增加，将大幅减少肥胖对胎儿的影响，减少成年时肥胖、糖尿病、心血管疾病和代谢综合征的发生。
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近年来，肥胖的发生率持续增高，已成为影响全球人口健康的主要原因。1997年世界卫生组织正式将肥胖作为全球性的健康问题[1,2]。世界卫生组织根据体重指数[body mass index，BMI＝体重(kg)/身高(m)2]将肥胖分为超重(25.0～29.9 kg/m2)、Ⅰ级(肥胖)(30.0～34.9 kg/m2)、Ⅱ级(重度肥胖)(35.0～39.9 kg/m2)和Ⅲ级(严重肥胖)(≥40 kg/m2)。流行病学研究发现全球进入生育年龄妇女肥胖的发生率呈持续增高现象。在美国进入生育年龄的妇女中肥胖(BMI≥30 kg/m2)人群超过35%、严重肥胖(BMI≥40 kg/m2)人群达8%[3]。肥胖可引起孕妇出现妊娠期糖尿病、高血压、先兆子痫和血栓栓塞，使其剖宫产率、产后大出血及围手术期各种并发症的发生率明显增高。因此，肥胖已成为生育年龄妇女一个重要的医疗风险因素[4]。此外，临床流行病学资料和动物实验均显示孕期肥胖不仅引起胎儿死亡和先天畸形发生率明显增高，而且对子代的健康产生长期的影响。肥胖孕妇的子代更易出现肥胖、心血管疾病、2型糖尿病及其他代谢性疾病或代谢综合征[5]。本文简要介绍母亲肥胖对胎儿-新生儿的影响，提高对孕龄妇女肥胖危害的认识。
孕妇肥胖明显增大胎儿宫内死亡的风险，尤其是妊娠晚期原因不明的胎儿宫内死亡风险随着孕妇BMI的增大而增高[6]。英国一个以人口为基础的队列研究发现，肥胖孕妇死产的发生率(6.9/1 000)明显高于体重正常的孕妇(4/1 000)[7]。Villamor和Cnattingius[8]对151 025例孕妇孕前BMI的变化与不良妊娠结局进行分析，发现孕妇第2次妊娠前BMI比第1次妊娠前增加≥3 kg/m2者发生死产的风险，较BMI增加<1 kg/m2者增加63%(OR＝1.63，95%CI 1.20～2.21)，证明孕妇肥胖与死产的发生呈直接因果关系。Kristensen等[9]对24 505例单胎妊娠结局分析发现，肥胖孕妇的死产率与新生儿死亡率明显高于整体水平(11.6/1 000 vs.4.6/1 000和7/1 000 vs.3.1/1 000)，分别是正常体重孕妇的2.8倍(95%CI 1.5～5.3)和2.6倍(95%CI 1.2～5.8)，提示孕母的肥胖与死产及早期新生儿死亡密切相关。Meehan等[10]对11个有关母亲孕期肥胖与婴儿死亡的研究进行Meta分析，发现母亲肥胖者(BMI≥30 kg/m2)婴儿死亡率增加1.42倍(95%CI 1.24～1.63)，重度肥胖者(BMI≥35 kg/m2)增加2.03倍(95%CI 1.61～2.56)。2015年的一篇Meta分析显示，超重(BMI 25～30 kg/m2)或肥胖(BMI>30 kg/m2)的孕妇发生死产的风险分别增加23%和60%，极度肥胖(BMI>40 kg/m2)的孕妇发生死产的风险增加2倍[11]。Nohr等[12]对肥胖孕妇的1 199 183例单胎活产婴儿进行分析，发现生后第1年内死亡3 481例，其中新生儿期死亡2 215例(占63.6%)，婴儿期死亡1 266例(36.4%)。表明肥胖孕妇婴儿生后第1年内死亡主要发生在新生儿期。在排除其他各种相关因素后，生后第1年内发生死亡的风险随着孕妇BMI的增大而增加。与正常体重孕妇相比，超重、肥胖和极度肥胖孕妇所生婴儿的死亡风险分别增加1.2倍(95%CI 1.1～1.3)、1.4倍(95%CI 1.2～1.6)及2.1倍(95%CI 1.8～2.5)。
大量的研究证明孕妇肥胖使胎儿发生先天畸形的风险增加。临床观察发现肥胖孕妇的胎儿易发生神经管畸形(OR＝1.87，95%CI 1.62～2.15)、先天性唇腭裂(OR＝1.20，95%CI 1.03～1.40)、先天性脑积水(OR＝1.68，95%CI 1.19～2.36)、短肢缺陷(OR＝1.34，95%CI 1.03～1.73)、先天性腹裂(OR＝1.70，95%CI 0.10～0.30)、先天性心脏病(OR＝1.30，95%CI 1.12～1.51)[6,13]。美国一个病例对照研究显示，肥胖孕妇分娩无脑儿、脊柱裂和孤立性脑积水患儿的风险较正常体重孕妇分别增加2.3倍(OR＝2.3，95%CI 1.2～4.3)、2.8倍(OR＝2.8，95%CI 1.7～4.5)和2.7倍(OR＝2.7，95%CI 1.5～5.0)[14]。Rasmussen等[15]对2001年至2007年发表的有关孕妇肥胖与先天畸形关系的12个研究(4个队列研究，8个病例对照研究)进行Meta分析，结果发现孕妇的体重与胎儿神经管畸形的发生有明显的相关性，超重、肥胖及重度肥胖孕妇的胎儿，发生神经管畸形的危险性分别增高1.2倍(95% CI 0.99～1.49)、1.7倍(95% CI 1.34～2.15)和3倍以上(95% CI 1.75～5.46)，表明孕妇的肥胖是引起胎儿神经管畸形发生的独立危险因素。目前认为孕妇肥胖导致胎儿神经管畸形的发生与其叶酸补充量不足有关，大量的流行病学资料显示，即使补充同等剂量的叶酸，BMI≥27 kg/m2的妇女血浆中的叶酸水平也明显低于BMI<27 kg/m2的妇女。
肥胖孕妇所致出生缺陷增多还与孕妇肥胖导致胎儿宫内超声影像检查的准确性降低有关。BMI <25 kg/m2的孕妇产前胎儿宫内B超检查的漏诊率为1/250，而肥胖孕妇则高达1/100[7]。Dashe等[16]对10 112例孕18～24周胎儿常规超声检查发现，随着孕妇BMI的增大，胎儿可见清晰解剖结构的脏器数目明显减少，从72%(BMI≤25 kg/m2)分别减少至68%(BMI 25～29.9 kg/m2)和50%(BMI≥30 kg/m2)，提示肥胖使产前B超筛查发现胎儿解剖结构异常的难度增大，降低了胎儿B超检查的准确性。Wolfe等[17]对1 622例单胎妊娠胎儿B超检查结果进行分析，结果发现孕妇BMI<第10百分位时，胎儿器官B超成像清晰度最大(达90.2%)，当BMI>第90百分位(BMI 36.21 kg/m2)和>第97百分位(BMI 49.4 kg/m2)时胎儿B超成像清晰度分别降低至79.3%和63.0%，证明胎儿脏器B超成像清晰度随着孕妇BMI的增大而降低，受影响最大的脏器依次是心脏(下降50.3%)、脐带(下降25.8%)、四肢(下降20.4%)、脊柱(下降17.2%)、膈肌(下降17.1%)、大脑(下降11.9%)和肾脏(下降10.0%)。
巨大儿即出生体重超过4 kg或大于同胎龄儿体重的第90百分位，大量的研究表明孕前BMI的增大及孕期体重增加超过11 kg时，明显增加分娩巨大儿的几率，提示孕前的BMI和妊娠期间体重增加幅度与新生儿出生体重呈正相关，是引起新生儿出生体重增大的独立危险因素[6,13]。Sheiner等[18]对126 080例无高血压和糖尿病孕妇妊娠结局分析发现，与正常体重孕妇相比，BMI>30 kg/m2的肥胖孕妇分娩巨大儿的危险性增加1.4倍(95%CI 1.2～1.7)，肥胖是孕妇分娩巨大儿的独立危险因素。在非糖尿病孕妇中，肥胖孕妇分娩巨大儿的比率明显高于正常体重孕妇(13.6% vs.6.7%)[19]。
在产程启动前巨大儿在宫内多正常，产程启动后因出现头盆不称而引起第一产程和第二产程延长，导致胎儿宫内窘迫。分娩时常发生肩难产、产伤(骨折和臂丛神经损伤)、新生儿窒息甚至死亡，且生后收住NICU率明显增高[7,20]。Chen等[21]回顾性分析58 089例孕妇孕早期体重对新生儿出生时Apgar评分的影响，发现肥胖孕妇和极度肥胖孕妇所生新生儿出生时发生低Apgar评分(4～6分)风险分别较正常体重孕妇增加1.4倍(95%CI 1.1～1.7)和2倍(95%CI 1.5～2.7)。
与正常体重孕妇相比，肥胖孕妇需要诱导分娩率、发生第一产程失败、羊水胎粪污染、胎位异常和剖宫分娩的风险明显增大。Fyfe等[22]对2 629例单胎足月初产妇妊娠分娩方式分析发现，体重正常、体重过重和肥胖孕妇的剖宫产率分别为18.0%、25.1%和36.4%，体重过重和肥胖孕妇的剖宫产率分别是正常体重孕妇的1.34倍(95%CI 1.07～1.67) 和2.51倍(95%CI 1.94～3.25)，证明肥胖是引起孕妇剖宫分娩的独立危险因素。Chu等[23]对33个临床研究进行Meta分析发现，与正常体重孕妇相比，超重、肥胖和极度肥胖的孕妇剖宫分娩率分别增加1.46倍(95%CI 1.34～1.60)、2.05倍(95%CI 1.86～2.27)和2.89倍(95%CI 2.28～3.79)。Arrowsmith等[24]采用队列研究方法回顾性分析肥胖对初产孕妇的孕期及分娩方式的影响，根据孕前BMI将29 224例初产孕妇分成体重偏低(BMI≤19.9 kg/m2)、体重正常(20.0～24.9 kg/m2)、体重超重(25.0～29.9 kg/m2)、轻度肥胖(30.0～34.9 kg/m2)、中度肥胖(35.0～39.9 kg/m2)和重度肥胖(>40 kg/m2)6组，并设定正常孕期为259～289 d。结果发现，过期妊娠率、需诱导分娩率及剖宫分娩率随着孕妇孕前BMI的增大而增加，重度肥胖孕妇的孕期最长(279～291 d，平均287 d)，过期妊娠率、需诱导分娩率及剖宫分娩率最高。上述研究都证明随着孕妇孕前BMI的增大，需剖宫分娩的风险明显增加，尤其是急诊剖宫分娩的风险明显增加。这可能与肥胖孕妇易发生过期妊娠、需诱导分娩，且产程启动后进展慢、对药物的干预反应欠佳有关。此外，肥胖孕妇的胎儿多为巨大儿，巨大儿在产程启动后易发生头盆不称、胎位异常，这又进一步导致产程延长或第一产程失败，胎儿常因宫内窘迫或羊水胎粪污染而需立即终止妊娠，从而导致急诊剖宫分娩率增加[24]。
孕妇肥胖不仅引起胎儿在宫内生长过速形成巨大儿，而且子代在生后生长发育过程中也极易出现肥胖[3]。Carlsen等[25]报道肥胖孕妇所生婴儿身体脂肪总量和腹部脂肪含量较正常体重孕妇的婴儿分别增高135 g和18 g，而身体非脂肪组织含量两者无差异，表明母亲肥胖者后代在出生时体内脂肪组织含量就明显增多。Whitaker[26]对8 494例低收入家庭儿童进行回顾性队列研究，发现母亲在妊娠早期肥胖者其后代在2岁、3岁及4岁时肥胖发生率分别为15.1%、20.6%和24.1%，比母亲正常体重者后代发生肥胖的危险性增加2.4～2.7倍。在排除孕妇糖耐量状态和后代出生体重等所有干扰因素后，发现孕妇妊娠早期肥胖其后代在2～4岁时发生肥胖的风险仍然增加2.0～2.3倍。证明母亲孕前BMI是预测其子代在儿童期肥胖的最大独立危险因素。Tie等[27]对来自12个观察性队列研究中的52 000对母子配对的结果进行Meta分析，发现母亲妊娠前肥胖或妊娠期体重增加过多者，其子代在儿童期发生体重过重或肥胖的风险增加1.33倍(95%CI 1.18～1.50)。Lawlor等[28]对来自136 050个家庭的146 894例男性后代进行前瞻性队列研究，发现孕期母亲体重增加的幅度与其子代18岁时BMI呈正相关。同时还发现，母亲体重超重和肥胖者对子代的影响，除了遗传作用外，还与孕期宫内环境状况的变化有关。临床观察还发现孕母高胆固醇血症或高甘油三酯血症时，胎儿因氧化应激反应引起自身胰岛β细胞凋亡增加，导致自身胰岛β细胞数量明显减少，从而在生后早期出现胰岛功能异常，使肥胖、胰岛素抵抗和心血管疾病的发生风险明显增加[29]。母亲孕期肥胖及营养状况所致子代生后肥胖、高血压和2型糖尿病发生的机制，与母亲孕期宫内环境变化所致胎儿内分泌系统发展程序变化有关。孕妇糖尿病或妊娠糖尿病及肥胖所致的不良宫内环境对胎儿的影响，可引起其子代在儿童期发生代谢综合征[30]。Napoli等[31]在低密度脂蛋白受体缺乏小鼠的模型中观察高脂饮食对动脉基因表达及动脉粥样硬化发生的影响，结果发现调控小鼠降主动脉发育的11 000个基因中有139个基因的表达明显受母鼠高胆固醇血症的调控，高胆固醇血症孕鼠的雄性仔鼠出现动脉粥样硬化的病变增加1倍。母孕前和孕期长期高脂饮食或肥胖引起子代高血压发生的机制可能与孕妇肥胖，使大、小血管内皮细胞依赖性血管舒张因子减少，导致内皮细胞功能不全，血管脂肪酸发生改变，血管平滑肌细胞的数量和容积减少导致主动脉僵硬度增加有关。其他可能机制还包括心血管应激反应增加，交感神经张力增加，去甲肾上腺素分泌增多，肾素增加等，提示自主神经功能失调可能是高血压发生的潜在机制之一[32,33]。Waterland和Jirtle[34]报道，小鼠体内与肥胖相关的调控皮肤颜色变化的AvyPS1A基因甲基化与孕期所摄食物有关，AvyPS1A低甲基化时，皮肤呈浅黄色且体重正常，而高甲基化时，皮肤呈深棕色并出现肥胖。当小鼠怀孕后给予高甲基供体(叶酸、维生素B12、胆碱和三甲铵乙内酯)食物喂养后，所生仔鼠AvyPS1A基因甲基化水平明显增高，皮肤呈深棕色肥胖仔鼠的数目明显增多。Cho等[35]也报道糖尿病母亲的后代在儿童期血压明显增高，肥胖和糖耐量异常的发生率明显增多，在青少年期血压(舒张压和平均动脉压)与妊娠中晚期母亲血清游离脂肪酸(肥胖者明显增高)的含量呈明显正相关。进一步证明遗传和宫内环境的共同作用可导致胎儿基因表观遗传学改变，从而引起成年期发生肥胖、高血压和糖尿病。
胎儿在宫内的正常生长发育取决于母亲-胎盘-胎儿三者之间的平衡，胎儿的发育不仅受基因调控，而且受子宫内环境的影响。母亲自身的代谢和营养状况及在妊娠时的变化、饮食习惯、心理行为、个性特点等都会对子宫内环境产生影响，导致胎儿的基因表观遗传学改变，从而对子代产生长期影响，到成年时出现肥胖、心血管疾病、2型糖尿病等代谢综合征，这又称之为"成人疾病的胎儿学说" [24,25]。
由于肥胖孕妇常存在叶酸缺乏，并常伴发糖尿病或出现妊娠期糖尿病，孕妇的高血糖会降低胎儿DNA和RNA的合成，糖、蛋白质和脂肪代谢的紊乱也影响胚胎器官的发育，故肥胖孕妇新生儿先天畸形的发生率明显高于体重正常的孕妇。因此，对于肥胖(BMI≥30 kg/m2)孕龄妇女在孕前1个月及孕后3个月要加大叶酸的补充量，应补充叶酸5 mg/d。同时注意肥胖孕妇孕期营养的均衡，控制孕妇孕期体重增加的幅度，并使孕妇的血糖控制在正常范围[7,13]。此外，由于肥胖会导致产前胎儿宫内B超筛查准确率降低，因此，要注意提高肥胖孕妇胎儿宫内B超检查的准确性，并增加胎儿宫内B超检查频次。对肥胖母亲所生新生儿，即使生后情况稳定，仍应按高危儿处理，加强监护，及时完善相应检查，尤其注意排查神经系统及心脏等畸形，以便及早发现和治疗，从而改善预后。
肥胖孕妇并发糖尿病或妊娠期糖尿病时，孕妇的高血糖症会导致胎儿血糖增高，引起胎儿胰岛细胞代偿性增生。生后新生儿因来自母亲的糖原中断而极易出现低血糖，当血糖<2.2 mmol/L时可导致不可逆的低血糖脑损伤。同时由于胎儿胰岛素分泌增多，抑制糖皮质激素的分泌及糖皮质激素促肺表面活性物质合成和分泌的效应，糖尿病孕妇所生新生儿常存在肺表面活性物质不足，因肺发育不成熟生后极易发生新生儿呼吸窘迫综合征[36,37]。此外，糖尿病孕妇血液黏滞度高，血流缓慢，耗氧量增加，加之糖尿病不同程度微血管病变等多种因素交互作用，致使胎儿宫内慢性缺氧，诱导胎儿促红细胞生成素生成增加，刺激胎儿骨髓外造血，引起胎儿红细胞生成过多。出生后由于体内大量红细胞破坏，使胆红素产生增加，造成新生儿高胆红素血症。糖尿病孕妇血中游离钙浓度较高，向胎儿转运后使胎儿甲状旁腺功能处于抑制状态，故易发生低钙血症且常伴有低镁血症[38,39]。因此，对肥胖孕妇要特别注意控制血糖在正常范围。密切监测肥胖孕妇所生新生儿的血糖、胆红素、电解质、呼吸及循环功能等指标，及时给予相应处理。尤其要特别注意避免低血糖的发生，及时发现和处理新生儿呼吸窘迫综合征。
肥胖孕妇巨大儿发生率较高，经阴道分娩可导致难产、产伤的发生率增加，甚至导致新生儿窒息缺氧及脑损伤的发生。但择期剖宫产分娩又可增加新生儿呼吸系统疾病(湿肺、足月儿呼吸窘迫综合征、气胸、肺炎等)的发病率[40]。因此，对肥胖孕妇在分娩前应密切评估胎儿的宫内状态，选择适当的分娩方式，以减少巨大儿产伤、窒息等并发症的发生率，及时规范的复苏以减少甚至避免产伤或窒息缺氧对新生儿所致的进一步损伤。对于择期剖宫产分娩的新生儿，应密切观察其呼吸系统症状，及时治疗呼吸系统相关并发症。
