儿童侵袭性真菌病可能危及生命，且缺乏特异性临床表现，早期治疗存在困难。本文参考近年国内外相关文献和结合临床实践，对儿童常用抗真菌药和侵袭性真菌病的治疗做一综述。
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近年来，侵袭性真菌病(invasive fungal disease，IFD)在PICU中的发病率逐年增高，是导致危重症儿童死亡的重要原因之一[1]。在PICU，血液病、肿瘤性疾病、外科创伤、介入治疗及长时间使用免疫抑制剂和广谱抗菌药物，以及患免疫缺陷病或处于免疫抑制状态的患儿较多，加之IFD临床表现不典型，缺乏早期特异性诊断指标，给临床治疗带来不少困难。本文主要梳理小儿常用抗真菌药物及相关治疗策略，以提高治疗准确性并避免过度治疗。
常用抗真菌药分类及特点
常用抗真菌药分类及特点
| 分类 | 药物 | 脑脊液浓度(%) | 血浆蛋白结合率(%) | 抗真菌谱 | 药效评价 |
|---|---|---|---|---|---|
| 多烯类 | 两性霉素B | 0～4 | >95 | 大多数常见真菌，曲霉属、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌及结合菌等。 | 两性霉素B脂质体制剂显著降低肾毒性。 |
| 制霉菌素 | 0 | 0 | 广谱抗真菌作用，对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉等均有良好作用。 | 口服不吸收，对深部真菌感染无治疗作用，仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。 | |
| 吡咯类 | 氟康唑 | >60 | 10 | 主要用于隐球菌属和念珠菌属感染，对曲霉菌属无效。 | 生物利用度好，组织穿透能力强，可透过血脑屏障，是治疗隐球菌性脑膜炎的有效药物。 |
| 伊曲康唑 | <10 | 100 | 对隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌属、曲霉菌属有强烈的抑菌活性，对毛霉菌无效。 | 用于深部真菌感染，比氟康唑体外活性更高 。 | |
| 伏立康唑 | 60 | 58 | 较氟康唑、伊曲康唑抗菌谱广，尤其对新型隐球菌抗菌活性高，对接合菌属无活性。 | 生物利用度高、安全且可通过血脑屏障，在组织中分布率高于血浆，不能经透析滤除，为常见真菌感染治疗中使用最多的抗真菌药物。 | |
| 棘白菌素类 | 卡泊芬净 | <5 | 97 | 广谱抗真菌，对大多数侵袭性念珠菌及难治性侵袭性曲霉病作用效果好，对新型隐球菌无活性。 | 用于发热性中性粒细胞减少疑似真菌感染的经验性治疗，或其他疗法难控制或不能耐受的常规抗真菌治疗。 |
| 米卡芬净 | <5 | 99 | 广谱抗真菌，对念珠菌属、曲霉菌属引起的深部真菌感染有效，对耐吡咯类的念珠菌有良好的抗菌活性，对新型隐球菌、结合菌无活性。 | 用于念珠菌属经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受的侵袭性感染以及曲霉菌属所致的深部真菌感染。 | |
| 嘧啶类 | 5-氟胞嘧啶 | >100 | 2～4 | 可以有效对抗白色念珠菌以及新型隐球菌感染。 | 联合两性霉素B可增强疗效并对结合菌有良好效果。 |
主要包括四烯类和七烯类药物，其中七烯类代表为两性霉素B，四烯类代表为制霉菌素。多烯类抗真菌药与真菌细胞膜甾醇类物质结合，使细胞膜空间结构改变，在膜脂质双层中形成与胆固醇结合的环状复合物，构成亲水性通道，导致细胞内容物外泄，从而杀灭真菌[2]。
为广谱抗真菌药，几乎对临床上所有常见真菌如曲霉属、念珠菌属、隐球菌属和组织胞浆菌及结合菌都具有良好抗菌效应，是成人重症深部真菌感染的常用药。两性霉素B由于其严重的肾毒性不良反应，并会产生大量一氧化氮而导致神经毒性限制了其在儿科应用[3]。两性霉素B脂质体制剂(Liposomal amphotericin B)具有靶向给药功能，能迅速被网状内皮系统摄取，减少与蛋白质的结合，从而改善两性霉素B的体内过程和毒理学特性，且发生输注相关的毒性反应及肾毒性明显减少。儿童对两性霉素B脂质较普通两性霉素B耐受性好，为抗深部真菌感染的首选药物[4]。对于严重真菌性肺炎患儿，两性霉素B脂质静脉给药3～5 mg/(kg·d)[5]。
对深部真菌感染无治疗作用，临床仅限于局部治疗口咽部、胃肠道及阴道真菌感染。作用机制与两性霉素B相仿，制霉菌素具有广谱抗真菌作用，对新型隐球菌、念珠菌属、曲霉菌等均有良好作用。注射用制霉菌素脂质体(Liposomal nystatin)已用于临床[3]，但尚无儿科应用经验。
目前临床应用最广的抗真菌药，疗效较好，多有一定的肝肾毒性，但毒性较两性霉素B小。吡咯类抗真菌药可高度选择性抑制真菌的细胞色素P450，导致真菌细胞损失正常的甾醇，而使14α-甲基甾醇在真菌细胞中蓄积，从而发挥抗菌作用[2]。但对人体细胞膜胆固醇合成无影响。吡咯类抗真菌药分为咪唑类(酮康唑、克霉唑、咪康唑等)和三唑类(氟康唑、伊曲康唑和伏立康唑)。
为水溶性抗真菌药，可供口服及注射。口服易吸收且分布广，体内代谢少，主要由肾排出。该药生物利用度好，组织穿透能力强，可透过血脑屏障，是治疗隐球菌性脑膜炎的有效药物，也是临床上应用较多的系统抗真菌药物，主要用于隐球菌属等念珠菌属感染，对曲霉菌属无效。不良反应轻，主要有恶心、腹痛、肝酶升高等。由于近年来的广泛应用，对白色念珠菌的耐药率升高，其他不良反应可能会造成睾丸激素和类固醇激素合成抑制现象[6]。2009年美国感染病学会(Infectious Diseases Society of America，IDSA)发布的指南中建议在全身性真菌感染发生率较高的新生儿监护室中，可以考虑给予出生体重低于1 000 g的极低出生体重儿预防性应用氟康唑[7]。本品在16岁以下儿童体内的血浆半衰期与成人不同，其他药代动力学参数(如生物利用度、表观分布容积等)与成人相似，对不同年龄儿童推荐剂量如下：>4周龄的患儿：深部真菌感染：6 mg/(kg·d)，每日给药1次；严重威胁生命的感染：12 mg/(kg·d)，每日给药1次。2～4周龄的患儿：12 mg/(kg·d)，每2日给药1次；<2周龄的患儿：12 mg/(kg·d)，每3日给药1次[5]。
为合成的广谱抗真菌药，对深部真菌如隐球菌、念珠菌、组织胞浆菌属、曲霉菌属等多种真菌具有强烈的抑菌活性，比氟康唑体外活性更高，但对镰刀霉菌属活性低，对毛霉菌无效。伊曲康唑是亲脂性化合物，口服可吸收、组织分布广、半衰期长、代谢不稳定，该药主要经肝脏代谢，在体内被降解为没有活性的代谢物，从尿和胆汁中排出。因而肾功能不全时无需调整给药剂量。但当肌酐清除率低于30 ml/min时，不建议使用静脉制剂，因为其辅料中环糊精成分对肾功能有潜在的不良影响[8]。由于伊曲康唑抗菌活性强、剂型多样、给药方式灵活，可以适应不同患者的需要，为临床常用的抗真菌药物。用法：6 mg/(kg·d)，前2日每日2次，以后改为每日1次，静脉滴注。口服制剂6～8 mg/(kg·d), 分2次服用[5]。
较氟康唑、伊曲康唑抗菌谱更广，具有生物利用度高、安全且可通过血脑屏障等特点，是目前临床常见真菌感染治疗中使用最多的抗真菌药物[9]。对新生隐球菌的抗菌活性优于氟康唑和伊曲康唑，对很多机会致病真菌，尤其对曲霉菌、克鲁斯念珠菌、镰刀菌属等耐氟康唑的真菌都显示良好的抗真菌活性，但对接合菌属无活性。对血液病及干细胞移植合并IFD和对氟康唑无效的念珠菌感染患儿，伏立康唑具有较好的临床疗效[10,11]。口服生物利用度达90%，在组织中分布率高于血浆，脑组织也可达到有效浓度。经过肝脏代谢，不能经透析滤除，不良反应轻微，主要为一过性肝酶增高和视觉改变[12]。伏立康唑：第1天6 mg/(kg·次)，每12小时1次，随后4 mg/(kg·次)，每12小时1次，静脉滴注。口服剂量：体重小于40 kg，100 mg/次，每12小时1次；体重等于或大于40 kg，200 mg/次，每12小时1次[5] 。伏立康唑属于时间依赖性，只要其稳态谷浓度高于1～2 mg/L，即具有良好的治疗效果[13,14]。
能特异性抑制细胞壁1，3-β-D-葡聚糖的合成，阻断真菌细胞壁的合成，破坏真菌细胞壁的完整性，使真菌细胞内渗透压不稳定，最终导致真菌细胞溶解[2]。具有广谱抗真菌活性，对多种念珠菌、曲霉菌和卡式肺囊虫有效，对新生隐球菌无效，临床上主要用于侵袭性念珠菌病、念珠菌菌血症和侵袭性曲霉菌病。
主要用于发热性中性粒细胞减少患者疑似真菌感染的经验性治疗，对侵袭性念珠菌病、念珠菌血症、难治性侵袭性曲霉病、食道念珠菌病、其他疗法难控制或不能耐受常规抗真菌药的儿科患者也是有效的[15]。血药浓度与剂量呈依赖性，具有较强的抗菌素后效应，蛋白结合率>96%，清除半衰期为40～50 h。主要经肝脏代谢，可引起肝功能异常，对肝功能受损的患者慎用，但肾毒性明显低于两性霉素B。FDA推荐针对大于等于3个月的儿科患儿可根据体表面积计算给药，第1日给予负荷量(70 mg/m2)，第2日起给予维持量(50 mg/m2)；若临床需要增大维持剂量，则最大不能超过70 mg/(m2·d)[16]。对念珠菌和曲霉引起的侵袭性肺部感染，可第1天3 mg/(kg·d)，之后1 mg/(kg·d)，必要时，可增加剂量至2 mg/(kg·d)，静脉滴注[5]。
预防和治疗重症IFD安全、有效[17]。对念珠菌属、曲霉菌属引起的深部真菌感染有广谱抗菌作用，对耐吡咯类药物的白色念珠菌、光滑念珠菌、克柔念珠菌及其他念珠菌均有良好的抗菌活性，但不能抑制新型隐球菌、毛孢子菌属、镰孢属或结合菌。目前主要用于念珠菌属经其他抗真菌药治疗无效或不能耐受的侵袭性感染以及曲霉菌属所致的深部真菌感染。米卡芬净甚至在未成熟早产儿也表现出安全性和有效性[16]。本品体内分布广泛，血浆与组织浓度较高，主要在肝脏代谢，经胆汁排泄，与其他药物相互作用少。主要不良反应是肝功能异常，但发生率并不高。米卡芬净为浓度依赖性，儿童推荐剂量为2～4 mg/(kg·d)[5,7]。
目前对IFD的诊断普遍采用分层诊断体系，即分为确诊、临床诊断和拟诊层。而在治疗策略上按照具有IFD高危因素的患者在治疗开始时的临床表现以及获得IFD诊断依据的种类及结果，可分为：抗真菌预防治疗、经验治疗、诊断驱动治疗和目标治疗[20,21]。
预防性抗真菌治疗是指在具有高危因素的人群中应用抗真菌药物以避免IFD的发生[22]。PICU高危患儿一般为中性粒细胞减少、接受免疫抑制剂治疗或肿瘤放化疗者。其他包括免疫缺陷、骨髓移植、实体器官移植、外科大手术、大面积烧伤、严重创伤、严重心肺疾病及其他进行重症监护抢救的患儿。这些患儿当临床疑似有深部真菌感染却无有利的相关证据时，或者即使真菌检查阴性，而患儿使用了适当的抗菌药仍有新的感染灶出现或感染征加重时，仍应给予抗真菌治疗。实践证明预防性抗真菌治疗可以明显降低这些患儿深部真菌的感染率和病死率。预防性治疗的疗程长短不一，主要取决于宿主危险因素的改善。国内一项多中心的前瞻性随机对照试验显示，米卡芬净和伊曲康唑口服均可安全有效地用于干细胞移植后的一级预防[23]。儿童深部真菌感染的预防通常使用多烯类、三唑类抗真菌药或2种抗真菌药联合使用，如两性霉素B加氟康唑或伊曲康唑等，疗程1～2周[24]。
由于IFD病死率高，早期缺乏特异性的表现、标本留取不及时、标本易受污染、实验室条件限制等原因，使得其早期诊断困难重重。而治疗时机不同患儿预后差异也很大。因此，当前对于IFD的诊治思路提倡"早诊断，早治疗。"通常临床上对疑似或高度疑似、乃至影像学资料提示有真菌感染可能，但尚无真菌学检查证据时，使用抗真菌治疗称为经验性治疗。中国侵袭性真菌感染工作组定义经验性治疗为：具有IFD危险因素的患者在出现广谱抗生素治疗4～7 d无效的持续不明原因的中性粒细胞缺乏发热，或起初抗细菌有效但3～7 d后再次出现发热时，给予的抗真菌治疗[20]。经验治疗以发热为起始点，不需要具备任何微生物学或影像学证据，其目的在于早期开始应用抗真菌药物以降低IFD的相关病死率，并已成为临床上的标准治疗方案。
经验性治疗的目的在于通过早期治疗，减轻可能的真菌感染对患儿造成严重危害，挽救患儿生命，降低真菌感染的病死率。美国感染性疾病学会建议对经正规抗菌药物治疗96 h后，仍持续发热、病原体不明且伴有粒细胞减少的患者进行经验性治疗或起初抗细菌有效但3～7 d后再次出现发热时，也给予经验性抗真菌治疗[25]。目前抗真菌的经验性治疗普遍，但同时经验性治疗存在盲目性和一定风险。广泛地进行经验性治疗伴随而来的是高额的医疗费用、抗真菌药物的不良反应，以及耐药性的产生等其他问题[26]。经验性治疗普遍使用两性霉素脂质体加5-氟胞嘧啶或一种唑类抗真菌药，疗程2周左右，甚至达3～4周，以缓解和消除临床症状为目标[24]。
IFD早期诊断技术如血清半乳甘露聚糖检测(GM试验)、1，3-β-D葡聚糖检测(G试验)、肺部CT等在临床上的广泛应用，使得临床医生能够尽早鉴别出患者是否存在IFD。诊断驱动治疗即既往所称的抢先治疗，就是采用早期诊断技术对具有真菌感染的临床、影像学或实验室检查依据、但尚未达到临床诊断和确诊标准的可疑IFD患者采用的抗真菌治疗策略[3,7]。
诊断驱动治疗既能够使患者尽早接受抗真菌治疗以保证疗效，又能够减少抗真菌药物的过度应用，因而受到了多数学者的支持。由于经验治疗是以缺乏特异性的持续发热作为起始标志，因而会出现过度应用抗真菌药物的可能，从而带来药物相关毒性和花费增加的弊端。而诊断驱动治疗既能够使可疑患者尽早启动抗真菌治疗以保证疗效，又能够减少抗真菌药物的过度应用，避免了经验治疗存在的盲目性，减少过度抗真菌治疗，提高了治疗效率，降低延迟治疗导致的高病死率。虽然与经验治疗相比，诊断驱动治疗具有一定的优势，但目前尚无大样本循证医学证据证实诊断驱动治疗可替代经验治疗。并且需要注意的是，虽然对PICU高危真菌感染患儿进行G试验和GM试验监测能较早获取IFD证据，但G试验影响因素较多，假阳性较多，各实验室判断标准也尚未统一，而且CT结果的判读也存在一定的主观性[27]，因此对诊断驱动治疗仍应保持谨慎态度。
尽管诊断驱动治疗将会是未来抗真菌治疗的趋势，但两种治疗策略不应被看作是互不兼容的，与经验治疗相比，两种治疗策略各有侧重(表2)，而且诊断驱动治疗更适合于发生IFD风险较低的患者。诊断驱动治疗的疗程应根据所获IFD的证据而定，至少应用至体温降至正常、中性粒细胞恢复且临床状况稳定，同时IFD的微生物学指标转阴。诊断驱动治疗的推荐药物与经验治疗基本相同，但对于真菌感染的病原更具有针对性，可以选择的药物包括伊曲康唑、伏立康唑、卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B及其脂质体。
经验性治疗与诊断驱动治疗的异同
经验性治疗与诊断驱动治疗的异同
| 经验性治疗 | 诊断驱动治疗 |
|---|---|
| 定义明确 | 定义明确 |
| 被广泛接受和指南推荐 | 尚未被广泛接受和应用 |
| 更早 | 稍晚 |
| 以持续或反复的发热为抗真菌治疗起点 | 基于患者的危险因素、临床表现、真菌标志物检测、影像学检查结果，但判断标准不统一 |
| 治疗缺乏特异性，30%左右的中性粒细胞缺乏伴发热患者存在过度治疗可能 | 治疗更有针对性，但存在漏治的可能性，效果取决于指导治疗开始的方式或标志 |
| 药物费用高 | 可减少治疗费，但检测费用更高 |
| 以联合终点评估，各种药物的治疗效果相似；IFD的发生率低于诊断驱使治疗，感染相关病死率与诊断驱使治疗相似 | 可以减少发生药物不良反应的风险，减少发生真菌耐药的可能 |
目标治疗是指在患者有深部真菌感染的临床特征，以及相关影像学资料和真菌感染的病原学证据，达到临床诊断或确诊IFD后进行的抗真菌治疗[20]。目标性治疗的目的在于控制临床症状和相关损伤，彻底清除真菌病原。目标性治疗应是儿童深部真菌感染治疗的重点内容。真菌培养对确证真菌感染尤为重要，临床上对有疑似真菌感染者，应根据感染部位、收集相应标本反复多次查找真菌病原。但对培养结果则需通过对真菌种类、取样部位、标本质量做出综合判断，才有助于指导诊断并避免过度治疗。真菌培养结果的解读步骤见图1[28]。如果最终明确了感染真菌的病原，可依据真菌种类、药物抗菌谱、性价比及患儿的具体情况选择用药。
目标性治疗方案要根据感染部位、病原种类、病情严重程度以及患儿具体情况而制定。由于患儿个体差异、真菌感染临床表现的复杂性、菌种差异及耐药性差异，很难有一个公认的、不变的抗真菌目标性治疗方案。目标性治疗疗程4～8周甚至更长，可达到3～6个月，或2～3次病原检查均阴性后继续2周可停药[21,24]。
