探讨床旁血浆置换(plasma exchange,PE)联合连续性静-静脉血液滤过 (continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)在辅助救治儿童剥脱性皮炎中的作用。
对2例肾上腺皮质激素和静脉丙种球蛋白(intravenous immunoglobulins,IVIG)救治无效的重症剥脱性皮炎患儿采用床旁PE联合CVVH治疗,观察病情演变与转归情况。
2016年4月至2016年12月,本院PICU收治2例重症剥脱性皮炎患儿,年龄分别为3岁8个月及1岁11个月。两例患儿均予甲泼尼龙、IVIG、抗感染及烧伤单元式皮肤护理等积极综合救治,病情加重,高热不退,皮疹、水疱急剧增多,皮肤大片剥脱,予PE联合CVVH序贯式血液净化治疗。PE采用Prisma TPE 2000膜式血浆分离器,每次置换血浆量60~80 ml/kg,间隔48 h;CVVH应用AN69 M60滤器,置换液量50 ml/(kg·h)。2例剥脱性皮炎患儿经PE 2~3次联合CVVH治疗72~96 h后,体温开始恢复正常,呼吸、循环、肝、肾功能好转;治疗7 d后,皮疹颜色变淡,水疱开始收敛结痂,新生皮肤出现。监测血液净化治疗前后C反应蛋白、肿瘤坏死因子α、白细胞介素(IL)系列(IL-2、IL-6、IL-8、IL-10)均明显下降;自然杀伤细胞百分比上升。例1住院32 d治愈出院。例2入PICU第13天(入院第26天)再次高热,血、皮肤及尿培养显示多重耐药菌感染(血培养:鲍曼不动杆菌,皮肤渗出液:铜绿假单胞菌,尿培养:热带假丝酵母菌),于入PICU第20天(入院第33天)因多脏器功能衰竭(循环、血液、胃肠、呼吸、肾脏)经抢救无效死亡。
PE联合CVVH可减轻炎性反应、保护受损器官,可能是剥脱性皮炎患儿的辅助救治措施。
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剥脱性皮炎(exfoliative dermatitis,ED)是一组累及皮肤和黏膜的重型超敏反应型药疹,通常在药物暴露后数天至数周发生[1]。根据Yacoub等[2]建议,药物相关性ED可分为以下3种临床表现形式:多形性红斑(erythema multiforme,EM)、史蒂文斯-约翰逊综合征(Stevens-Johnson syndrome,SJS)和中毒性表皮坏死松解症(toxic epidermal necrolysis)。儿童ED临床罕见,欧美等发达国家报道其发病率约为0.4/10万~5.3/10万[3]。国内目前尚无确切的成人与儿童的ED流行病学资料。ED临床救治困难,目前主要治疗方法为肾上腺糖皮质激素、静脉丙种球蛋白(intravenous immunoglobulins,IVIG)、积极抗感染及烧伤单元式皮肤护理等综合救治,但重症患者病死率仍高达37.5%~50.0%[2,4]。
血浆置换(plasma exchange,PE)与连续性静-静脉血液滤过 (continuous veno-venous hemofiltration,CVVH)是目前儿童危重症治疗常用的血液净化模式。PE可清除血浆中有害代谢产物和致病物质,去除细胞因子,促进受抑制的免疫功能恢复[5]。CVVH可快速清除血液中水溶性毒素/炎症因子,改善重症患者肝肾等器官功能,稳定内环境[6]。PE联合CVVH可相互取长补短,可清除各种分子质量与水溶性/脂溶性的毒素与细胞因子,连续调控水、电解质及酸碱状态,在清除及稳定内环境中显示独特优势。PE治疗儿童ED已有少量成功病例报道,但PE联合CVVH治疗ED未见相关报道[7,8]。2016年,我科对2例在使用糖皮质激素、IVIG、联合抗感染及烧伤单元式皮肤护理等综合救治病情未见缓解的重症ED患儿采用PE联合CVVH辅助救治,现报道如下。
病例1 患儿,男,3岁8个月,因"发热、咳嗽2 d"收住呼吸科,入院查体:神志清楚,全身未见皮疹,双肺可闻及湿啰音,未吸氧下血氧饱和度98%。辅助检查:血常规WBC 23.55×109/L,N 58%,L 31%,PLT 253×109/L,CRP 13 mg/L。血肺炎支原体抗体1∶160阳性;胸部CT提示双肺炎症。血培养:阴性;PCT 0.39 μg/L;肝肾功能、电解质及凝血功能正常。入院诊断:支气管肺炎,给予阿奇霉素+头孢三嗪(罗氏芬)抗感染。入院第5天,患儿背部出现散在红色斑丘疹,逐渐波及四肢、会阴部。入院第6天,患儿出现气促,经皮氧饱和度下降至90%以下,转至PICU。入PICU查体:精神萎靡,气促,吸气性三凹征(+),口唇发绀。畏光,眼部分泌物多。颜面部、躯干、四肢与会阴部见广泛红色斑丘疹,压之不褪色(图1A)。口腔见疱疹、溃疡,口唇脱皮、渗血。双肺呼吸音粗,可闻及散在细湿啰音及痰鸣音。入PICU诊断:重症药疹,重症肺炎、呼吸衰竭;予吸氧,甲泼尼龙2 mg/(kg·d)、IVIG(500 mg/kg,4 d)、美罗培南、万古霉素,皮肤、眼部护理等综合治疗。患儿呼吸困难不能缓解,高热不退,皮疹急剧增多弥漫至全身,红色斑丘疹融合成片并出现破溃及水疱(图1B)。辅助检查:NK细胞1.92%(正常范围:8.35%~18.23%)。本院及上海市专家会诊考虑ED(SJS)。在上述治疗基础上,入PICU第8天行PE 2次(入院第13、15天)联合CVVH治疗72 h。PE每次新鲜冰冻血浆60~80 ml/kg,连续2次(间隔48 h)。CVVH置换液量50 ml/(kg·h),共治疗72 h。血液净化治疗结束后48 h,患儿体温恢复正常;呼吸困难缓解,停用氧气后氧饱和度波动于95%~100%;血液净化后感染指标明显下降:WBC 10.04×109/L、CRP 9 mg/L、PCT<0.1 μg/L;NK细胞百分比升高至3.88%;未再出现新发皮疹,水疱开始收敛结痂并脱落,逐渐出现新生健康皮肤,眼部及口腔黏膜糜烂逐渐恢复(图1C)。住院第32天痊愈出院。
A.入院第6天,皮肤广泛红色斑丘疹;B.入院后10 d,皮疹加重,红色斑丘疹融合成片并出现破溃及水疱;C.PE联合CVVH治疗后,患儿皮疹颜色减淡,水疱脱落结痂,逐渐出现新生皮肤。
病例2 患儿,男,1岁11个月,因"发热、咳嗽、气促4 d"入住我院呼吸科。外院曾予静脉头孢三嗪等治疗。入院查体:躯干、四肢可见暗红色斑丘疹,压之不褪色,无破溃。双肺闻及干湿啰音,未吸氧下SpO2 95%。辅助检查:胸部CT提示双肺炎症。肺泡灌洗液肺炎链球菌阳性,血肺炎支原体抗体1∶160阳性,PCT 1.84 μg/L,电解质、肝肾功能及凝血功能正常。初步诊断:支气管肺炎、药疹。予头孢三嗪(罗氏芬)、阿奇霉素抗感染。入院第6天患儿出现高热,红色斑丘疹进行性增多并扩散至全身,考虑药物性皮炎,加用甲泼尼龙2 mg/(kg·d)静滴,改头孢三嗪(罗氏芬)为美平抗感染治疗。患儿高热不退,红色斑丘疹融合成片。入院第13天,因精神反应差,少尿,转PICU治疗。入PICU查体:BP 82/35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),烦躁,气促,吸气性三凹征(+),全身水肿,全身皮肤可见大片红色皮疹,伴水疱,部分皮肤破溃。双肺呼吸音粗,可闻及干湿啰音。四肢肢端肿胀,包皮水肿。肢端凉可见花纹,CRT 4~5 s。血气分析:pH 7.31,PCO2 52 mmHg,PO2 54 mmHg,BE-0.4 mmol/L,HCO3-26.2 mmol/L,Na+ 128 mmol/L,Lac 4.5 mmol/L。入PICU诊断:剥脱性皮炎、严重脓毒症合并脓毒性休克、重症肺炎、呼吸衰竭、低钠血症、低蛋白血症。患儿入住PICU单独层流隔离房间,予积极液体复苏及血管活性药物、机械通气呼吸支持、甲泼尼龙、IVIG、利奈唑胺、阿米卡星、白蛋白、血浆及烧伤单元式皮肤护理等综合救治。患儿病情未见好转,高热反复,皮疹、水疱急剧增多,皮肤大片剥脱(图2A),NK细胞百分比降低(1.31%)。给予PE 3次(入院第16、18、20天)联合CVVH治疗96 h。PE每次新鲜冰冻血浆60~80 ml/kg,连续3次(每次间隔48 h),CVVH置换液量50 ml/(kg·h)。血液净化治疗48 h后,患儿体温明显有下降趋势,循环稳定,撤离血管活性药物;治疗72 h后肝脏功能好转(总胆红素81.35 μmol/L降至27.5 μmol/L,ALT 193 U/L降至87 U/L),肾功能恢复,尿量增多,水肿消退,肌酐正常(70 μmol/L降至21 μmol/L),低钠血症纠正,白蛋白正常(19.80 g/L升至35.35 g/L),复查NK细胞百分比升至2.58%;复查炎症细胞因子及感染指标明显下降(表1)。治疗后第5天,停机械通气改为鼻导管吸氧。治疗7 d后,皮疹颜色变淡,部分水疱收敛,可见新生皮肤出现(图2B)。但入PICU第13天(入院第26天)再次出现高热,全身水肿,少尿,消化道出血,血、皮肤水疱液及尿多处培养提示多重耐药菌感染(血培养:鲍曼不动杆菌,皮肤渗出液:铜绿假单胞菌,尿培养:热带假丝酵母菌)(图2C)。依据药敏积极联合抗感染治疗,患儿病情进展至多脏器功能衰竭(循环、血液、胃肠、呼吸、肾脏),于住院第33天经抢救无效死亡。
时间 | 白细胞(×109/L) | CRP(mg/L) | PCT(μg/L) | IL-2(pg/ml) | IL-6(pg/ml) | IL-8(pg/ml) | IL-10(pg/ml) | TNF-α(pg/ml) |
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治疗前 | 23.33 | 47 | 1.84 | 34.92 | 241.34 | 1663.93 | 161.22 | 133.87 |
治疗72 h后 | 8.74 | 7 | 0.31 | 13.09 | 19.85 | 175.40 | 32.65 | 25.12 |
A.病程第15天,表皮大片剥脱;B.PE联合CVVH治疗后,患儿皮疹颜色减淡,水疱脱落结痂,逐渐出现新生皮肤;C.病程第26天,局部皮肤继发感染,水疱液检出铜绿假单胞菌。
ED是一种严重的药物不良反应性皮疹,病情进展迅速,易继发重症感染与多器官功能障碍综合征(multiple organ dysfunction syndrome,MODS),病死率极高。本文2例患儿使用激素和丙种球蛋白治疗无效,病情进一步加重,在常规救治基础上给予PE联合CVVH治疗。PE联合CVVH治疗48~72 h后,2例患儿体温恢复正常,器官功能好转,感染指标和炎症因子明显下降,NK细胞百分比升高;治疗7 d后水疱收敛结痂并开始脱落。说明血液净化可能是激素、丙种球蛋白等治疗ED无效患儿的辅助救治措施。
引起ED的常见诱发药物包括抗生素(磺胺类,青霉素类,头孢菌素类,喹诺酮类,万古霉素等)、抗惊厥药(苯妥英钠、卡马西平、丙戊酸钠、苯巴比妥、拉莫三嗪等)和非甾体类抗炎药(保泰松、吡罗昔康、阿司匹林、双氯芬酸)三大类。本报道两例患儿均有使用头孢三嗪病史,提示对临床使用头孢三嗪的患者需高度警惕有无ED发生。
ED发病的中心环节是各种致病因素尤其是药物因素导致细胞毒性T细胞过度活化及NK细胞功能受抑引起机体免疫失衡致皮肤角质形成细胞凋亡[9,10,11]。角质形成细胞凋亡主要有以下四种途径:(1)Fas/FasL;(2)穿孔素/颗粒酶B;(3)颗粒溶素;(4)肿瘤坏死因子α(tumor necrosis factor α,TNF-α)及其他协同因子[12,13,14,15]。以TNF-α为中心的细胞因子风暴可能是介导角质形成细胞凋亡的最重要机制之一。TNF-α具有直接或间接促进角质细胞凋亡的双重作用:TNF-α与TNF-R1结合可活化Fas/FasL途径使NF-κB激活,直接引起角质细胞凋亡;活化的TNF-α亦可协同IL、IFN-γ等细胞因子间接激活角质细胞凋亡受体[12,16]。临床有研究观察到,ED患者外周血中TNF-α、IL-2、IL-5、IL-13和IFN-γ均有明显升高[9]。本组ED患儿外周血中TNF-α及IL-2、IL-6、IL-8、IL-10同样呈现高表达状态,说明TNF-α与IL等细胞因子参与了ED的病理生理过程。
抑制过度活化的细胞毒性T细胞与快速"阻断"细胞因子风暴减缓皮肤角质细胞凋亡、支持受损器官功能和防控继发感染是目前重症ED的主要救治策略。目前抑制活化的细胞毒性T细胞主要方法包括肾上腺皮质激素和IVIG[17]。近年来,研究发现环孢素A可通过钙调神经磷酸酶途径抑制细胞毒性T细胞激活,减轻角质形成细胞凋亡的程度[18]。临床研究显示,29例中毒性表皮坏死松解症患者使用环孢素A治疗10 d后,临床症状快速缓解,无感染等并发症发生[19]。
快速降低重症ED患者的细胞因子风暴与支持受损器官功能是降低其病死率的关键。近年来,重症医学采用血液净化技术治疗脓毒症合并MODS已获得成功的经验。重症ED的高炎症风暴及免疫紊乱与脓毒症有类似的病理生理学特征。临床有研究观察到,PE治疗可较快降低ED患者外周血中FasL及细胞因子(TNF-α、IL-6、IL-8)浓度,对于激素和IVIG治疗无效的ED患者使用PE可提高临床疗效[2,20,21,22]。有临床研究对4例肾上腺皮质激素、IVIG治疗无效的ED患者使用PE治疗3~8次后,其病情得到有效控制[21]。单一的血液净化模式各有侧重,不能兼顾"全面清除细胞因子"和"器官功能支持"的双重作用。各种血液净化模式的组合值得探索。一项针对68例ED患者回顾性分析显示,使用CVVH联合血液灌流治疗可显著降低ED患者28 d病死率,皮疹恢复、发热、抗生素治疗与住院时间均显著缩短[23]。本组2例激素和丙种球蛋白治疗无效的ED患儿,经PE联合CVVH治疗48~72 h后,体温较快恢复正常,CRP、PCT明显下降;NK细胞百分比上升;监测例2 ED患儿TNF-α、IL-2、IL-6、IL-8、IL-10等细胞因子,血液净化后呈现明显下降趋势。说明PE联合CVVH可较快清除炎症与细胞因子,有效阻断ED患儿的炎症风暴,并促进受抑制的免疫功能恢复。PE联合CVVH治疗后,ED患儿呼吸、循环、肝脏、肾脏等器官功能好转,皮疹迅速减少,水疱收敛结痂,提示PE联合CVVH治疗可能特别适合合并MODS的重症ED患儿。