探讨儿童甲型H1N1流感死亡病例的临床特征，总结诊疗经验，以期提高诊疗水平。
收集2017年12月至2018年3月北京儿童医院重症医学科收治的确诊甲型H1N1流感危重症病例中的死亡病例，回顾性分析其临床特征、诊治经过及死亡原因。
共纳入8例患儿，年龄3个月～9岁，<5岁6例，4例存在基础疾病。所有患儿均发热、咳嗽、呼吸困难，均存在紫绀、鼻扇及三凹征，且其中4例存在昏迷。入院时第二代儿童死亡指数评分平均为58.8%。血常规白细胞分类提示6例以淋巴细胞为主，3例白细胞减低；5例C-反应蛋白升高；降钙素原均升高。4例P/F比值(PaO2/FiO2)小于100 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，且均诊断为重度急性呼吸窘迫综合征。肺部影像学表现为多发实变或间实质混合性病变，其中3例合并气漏综合征，1例合并胸腔积液。入院当日均行细菌培养，4例合并细菌感染，其中3例存在革兰阳性球菌感染，且以多重耐药菌为主。发病至明确诊断平均时间为8 d。所有患儿均应用神经氨酸酶抑制剂，发病至首次用药平均时间为8 d。本组均进行机械通气，1例应用体外膜肺氧合。4例死于重度急性呼吸窘迫综合征，3例死于流感相关性脑病，1例死于脓毒性休克合并多脏器功能衰竭。
甲型H1N1流感死亡病例以5岁以下儿童为主，且多存在基础疾病。急性呼吸窘迫综合征与流感相关性脑病是主要致死原因，诊断延迟及抗流感药物使用延迟可能是导致死亡的重要因素，合并细菌感染可能也是重要致死原因之一。
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甲型H1N1流行性感冒(流感)是呼吸道感染中流行范围较广的疾病之一，已经在世界范围内广泛流行并见诸报道，有关重症流感的病死率各地报道不一，可高达50%[1,2,3,4]。儿童不仅是流感的高发人群，也是重症病例的高危人群。重症流感严重威胁儿童的生命健康，提高流感及其严重并发症的诊治水平势在必行。国内流感儿童死亡病例报道相对较少，本文总结8例死亡病例的临床特征、诊治经过并分析其死亡原因，总结经验及教训，以期提高今后的诊疗水平。
2017年12月至2018年3月北京儿童医院重症医学科收治的患儿中，确诊甲型H1N1流感危重症的患儿共29例，其中8例死亡。本组患儿入院时均采集呼吸道标本(包括咽拭子、鼻拭子、鼻咽或气管抽取物)，应用巢氏多重PCR(Nest Multiplex PCR)原理，通过FilmArray呼吸道感染测试条对标本中的病原体核酸进行检测及报告，检测仪器平台为美国Biofire公司(生物梅里埃子公司)的FilmArray 2.0多重病原体分析系统。诊断依据国家卫生健康委员会公布的《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》[5]，危重症病例的诊断标准为出现以下情况之一者：(1)呼吸衰竭；(2)急性坏死性脑病；(3)脓毒性休克；(4)多脏器功能不全；(5)出现其他需进行监护治疗的严重临床情况。
收集病例资料及相关辅助检查结果，回顾性分析临床特点及治疗经过，数据处理采用描述性统计方法。本研究已通过首都医科大学附属北京儿童医院医学伦理委员会审批(审批编号：2018-K-103)。
共纳入8例患儿，男女各4例，比例为1∶1。年龄3个月～9岁，<5岁共6例。4例存在基础疾病：其中支气管肺发育不良1例，炎症性肠病1例，先天性再生障碍性贫血1例，特发性血小板减少性紫癜1例；4例患儿中有2例正在接受免疫治疗。1例发病前有明确的流感样症状患者接触史。
5例首发症状为咳嗽，咳嗽距发热时间1～8 d；3例以发热和咳嗽为首发症状。8例患儿从发病至入院时间平均为6 d(1～11 d)。入院时所有病例均已出现流感危重症表现，第二代儿童死亡指数评分平均为58.8%。入院当日均送检呼吸道标本流感病毒核酸检测，分型均为H1-2009。
本组患儿均存在发热、咳嗽、呼吸困难等临床表现，入院时体温38.1～40 ℃；5例出现少尿或无尿；4例出现昏迷，其中2例入院时Glasgow评分2T分(睁眼1分，运动1分，语言T-气管插管)；2例合并上消化道出血。所有患儿查体均有紫绀、鼻扇及三凹征；5例有肺部啰音，其中4例以干啰音为主，1例以湿啰音为主；4例存在低血压；2例有肝脏增大。
本组病例血常规提示白细胞0.58×109/L～12.89×109/L，其中3例白细胞减低(<4.0×109/L)，1例存在中性粒细胞减低(<1.0×109/L)，1例为中性粒细胞缺乏(<0.5×109/L)，6例以淋巴细胞分类为主。5例患儿C-反应蛋白(C reactive protein，CRP)升高(21～210 mg/L)，2例达160 mg/L以上。降钙素原(procalcitonin，PCT)均升高(0.29～200 ng/ml)。血气分析提示4例患儿P/F比值<100 mmHg(1 mmHg＝0.133kPa)，其中3例患儿PaCO2>50 mmHg，以上4例患儿均死于重度急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)(ARDS诊断标准参照柏林标准[6])。
8例患儿中，4例以多发实变为主，4例为间实质混合性病变，3例合并气漏综合征，1例合并胸腔积液(图1)。
A．实变型(女，1岁3个月，合并支气管肺发育不良，病程第11天，有创机械通气第1天)，左侧胸廓塌陷，左肺呈大片状致密影，右肺内见片状致密影，余右肺透光稍强，纵隔心缘消失，纵隔心影左移，双膈面模糊。B.混合型合并右侧胸腔积液(男，9岁6个月，合并炎性肠病，病程第6天，有创机械通气第1天)，右肺透光度略减低，两肺多发斑片状阴影，可见支气管充气相，上纵隔略宽，右侧胸壁下带状致密影，右膈角钝。C.混合型合并自发性气漏综合征(男，6个月，无基础疾病，病程第9天，有创机械通气第1天)，两肺透光度不均匀减低，可见多发片状致密影及少许不规则透亮影，双侧可见气胸，颈部皮下积气。D.混合型(女，11个月，合并特发性血小板减少性紫癜，病程第10天，有创机械通气第3天)，两肺广泛间实质改变。
入院当日所有患儿均行细菌学培养，送检标本包括呼吸道分泌物、血、胸腔积液、支气管灌洗液等。4例回报阳性，均有发热、咳嗽等感染表现，2例革兰阳性球菌，1例革兰阴性杆菌，1例为混合感染，合并肺炎链球菌感染者同时存在气漏。见表1。
合并细菌感染患儿病原学情况
合并细菌感染患儿病原学情况
| 病例 | 标本部位 | 标本类型 | 病原学结果 | 是否多重耐药 |
|---|---|---|---|---|
| 1 | 深部气道(经气管插管) | 呼吸道分泌物 | 金黄色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌 | 均是 |
| 2a | 深部气道(经气管插管) | 呼吸道分泌物 | 肺炎链球菌 | 是 |
| 3 | 外周及中央静脉(双份)、胸腔 | 血、胸水 | 化脓链球菌 | 否 |
| 4 | 外周及中央静脉(双份) | 血 | 大肠埃希菌 | 否 |
注：a本例患儿合并气漏综合征。
本组患儿均使用神经氨酸酶抑制剂(neuraminidase inhibitor，NAI)抗病毒治疗，起病至开始用药时间均超过48 h，平均8 d(3～13 d)。因病情危重、消化道功能障碍等因素，入院后均予帕拉米韦静脉注射治疗，剂量为10 mg/kg，每日1次，使用时间为1～5 d。所有患儿入院后均根据感染指标及病原学检测结果给予抗生素治疗。8例患儿均予机械通气辅助呼吸，其中3例入院时应用经鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure，NCPAP)，初始压力设置为4～6 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)，因病情加重于1～3 d后改为气管插管有创机械通气；5例入院时予有创机械通气。4例诊断重度ARDS的患儿中有1例行体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)治疗15 d，其他3例因家长顾虑预后和经济原因未予使用。
本组患儿自发病到死亡时间平均为14 d(3～24 d)。发病到确诊时间平均为8 d(3～13 d)。其中4例因合并重度ARDS死亡，均于确诊7 d之后死亡；3例死于流感相关性脑病(influenza associated encephalitis/encephalopathy，IAE)，均于昏迷后72 h之内死亡；1例因脓毒性休克合并多脏器功能衰竭死亡。
在19和20世纪，甲型H1N1流行性感冒曾多次引起全世界大流行。儿童是流感高危人群，可累及各个年龄段，本研究中5岁以下的患儿共6例，占75.0%，与Lafond等[7]对全球儿童研究的流感高发年龄段一致。另外，一项系统分析报道，在5岁以下儿童的死亡病例中，有2.8万～11.15万死于流感，且绝大多数发生在发展中国家[8]。流感在儿童中的普遍易感及较高的病死率，给家庭和社会带来沉重的经济和心理负担。多数因流感死亡的儿童存在基础疾病，如先天性心血管疾病、神经系统疾病、肺部疾病、染色体病或基因缺陷病、肿瘤、糖尿病等[9,10]。本研究有4例患儿存在基础疾病，占50.0%，其中2例正在接受免疫治疗。因此，对以上高发年龄段及存在基础疾病的流感患儿应给予高度重视，早期诊断和早期治疗十分重要，且流行季节接种流感疫苗可能是必须的。
甲型H1N1流感最常见的临床表现为发热、咳嗽[11]，与本研究一致。本组所有患儿入院时均表现高热，并均已出现如呼吸困难、青紫、意识障碍等流感危重症表现，第二代儿童死亡指数评分平均为58.8%，死亡风险极高。因此，高热且短时间内出现流感危重症表现的患儿应高度警惕其发生致死性甲型H1N1流感可能。
通常，流感病毒感染时白细胞总数多正常或降低[5]，其机制尚未明确，推测可能与自身免疫反应过度有关(包括自身反应性巨噬细胞增生症)[12]。此外，在感染、炎症等应激状态下，许多细胞因子(如白细胞介素-1、肿瘤坏死因子-α等)的血浆水平明显升高，增多的细胞因子刺激肝细胞及其他细胞产生释放CRP，导致其血浆中浓度迅速增高[13]；而脂多糖和其他多种炎症因子也可于短时间内诱导体内产生大量PCT[14]。本研究中，37.5%的病例存在白细胞减低，绝大多数病例CRP升高，所有病例PCT升高，提示危重型流感患儿炎症反应强烈。本组患儿中有2例存在中性粒细胞减少或缺乏，而墨西哥早期报道的18例重症流感病例中，大部分重症病例外周血淋巴细胞下降[15]。这些实验室指标可能对危重型流感患儿的病情有一定的提示作用，但动态监测其变化可能更有意义。
危重型甲型H1N1流感儿童可合并多种并发症，以呼吸系统受累最多见，也是重症病例死亡的主要原因[16,17,18]。本组所有病例均出现发热、咳嗽、呼吸困难、紫绀、鼻扇及三凹征等流感危重症呼吸系统表现。肺部影像学以多发实变及间实质混合性病变为主，与杨钧等[19]的报道相似。低氧血症甚至ARDS是危重型甲型H1N1流感的重要特征[20]。本研究中50%的病例入院时P/F比值<100 mmHg，且符合重度ARDS诊断标准。气漏综合征是危重型甲型H1N1流感另一重要特点[21]，本组8例死亡病例中有3例为不同程度的气胸、间质积气、纵隔气肿及皮下气肿，产生的原因可能与流感病毒导致肺泡壁损害和支气管壁坏死有关[22]。除流感病毒本身致病外，继发细菌感染也是流感患儿病情加重甚至死亡的重要原因。文献报道，流感合并细菌感染的主要病原是肺炎链球菌和金黄色葡萄球菌[23]。本研究结果类似，且主要为多重耐药菌菌株。重症流感的治疗应关注合并细菌感染可能，且早期经验性抗感染治疗时应注意覆盖常见病原，并应特别关注耐药菌。
流感相关的严重中枢神经系统并发症以IAE多见，其中急性坏死性脑病(acute necrotizing encephalopathy，ANE)、出血性休克和脑病综合征(hemorrhagic shock and encephalopathy syndrome，HSES)预后较差，幸存者多有严重神经系统后遗症[24]。头颅影像学对两种脑病类型的鉴别有重要价值。HSES主要表现为弥漫性脑皮质细胞毒性水肿；ANE的特征表现则为丘脑、脑干、脑室周围白质、壳核和小脑的双侧对称性病灶[25]。本组3例死于IAE的患儿中2例入院时Glasgow评分已为2T，均在昏迷后72 h内死亡。另一国内关于ANE的近期报道中，3例死亡病例分别于入院第2天、第5天、第25天死亡[26]。相对于呼吸系统并发症，这类患儿病情往往迅速恶化，短时间内进展为脑功能衰竭或脑死亡，甚至无抢救机会。在危重型流感患儿诊治过程中，临床医生需高度重视其神经系统表现，病情允许时尽早完善头颅影像学检查有助于早期诊断。
本组患儿自发病到入院平均时间为6 d，发病到确诊平均时间为8 d，提示几乎所有死亡病例都存在诊断延迟的情况。此外，无一例患儿在发病48 h内使用过NAI，均显著超过最佳用药时机。文献报道发病48 h后方给予抗病毒治疗可导致病毒转阴时间延长[11]，推测本组病例诊断及抗病毒治疗延迟可能系导致死亡的原因之一。主要原因考虑与临床医生对危重型流感早期诊断的认识不足、基层医院缺乏必要的检查手段或部分临床医生习惯等待病原学检查结果阳性后再应用NAI等因素有关。目前流感病毒的实验室检测方法有病毒抗原检测、核酸检测、血清抗体检测和病毒分离与鉴定。临床多应用病毒抗原检测来快速诊断，但受标本采集时间及标本质量的影响，敏感度和特异度均较低；病毒核酸检测方法可快速检测并分型，但也受标本采集时间和标本质量影响。恢复期血清抗体较急性期血清特异性抗体滴度有4倍或4倍以上升高时具有诊断价值，但单份血清IgM阳性不能作为实验室确诊标准。病毒分离仍是金标准，但操作难度大，培养时间长，临床很少用于流感快速诊断。国家卫生健康委员会公布的《流行性感冒诊疗方案(2018年版)》指出，重症流感高危人群及重症患者，应尽早(发病48 h内)给予抗流感病毒治疗，不必等待病毒检测结果；如果发病时间超过48 h，症状无改善或呈恶化倾向时也应进行抗流感病毒治疗[5]。
本组所有病例均进行机械通气，因种种原因，4例诊断重度ARDS的患儿中仅有1例应用ECMO进行呼吸循环支持治疗。文献报道，ECMO治疗可使71%的甲型H1N1流感危重患者离开重症监护病房[27]，提示ECMO可能是治疗危重型流感合并严重呼吸系统并发症(如ARDS)患儿的有效手段。
综上，甲型H1N1流感死亡病例以5岁以下或存在基础疾病的儿童居多。死亡病例进展快，ARDS与IAE是主要致死原因。诊断延迟及抗流感药物使用延迟可能是导致死亡的重要因素。此外，合并细菌感染也可能是患者病情加重甚至死亡的重要原因。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
