肿瘤溶解综合征是血液肿瘤科急症，是恶性肿瘤患者严重或致死性的并发症。本文对其定义、病因、发病机制和诊断等进行总结。早期识别其临床表现，熟知导致肿瘤溶解综合征的风险因素和严重度分级，针对性的早期预防和治疗可以挽救患者的生命。
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肿瘤溶解综合征(tumor lysis syndrome，TLS)是血液肿瘤科的急症，由于大量肿瘤细胞溶解并释放过多的钾、磷酸盐和尿酸进入循环所致。尿酸和磷酸盐结晶沉积于肾小管，最终导致急性肾损伤(acute kidney injure，AKI)。TLS通常发生在首次化疗后，偶见自发性TLS，多为高负荷肿瘤、对化疗药物敏感的患者。由于TLS是严重或致死性的并发症，因此早期识别TLS临床表现，熟知导致TLS的风险因素和严重度分级，选择针对性的早期预防和治疗，对于挽救患者生命至关重要。
1993年Hande和Garrow[1]为强调对TLS早期识别，提出Hande-Garrow定义，包括临床TLS(clinical TLS，CTLS)与实验室TLS(laboratory TLS，LTLS)。LTLS定义是指在初始化疗4 d内，出现以下二项代谢指标异常：血磷、钾、尿酸、尿素氮增加超过正常值25%，血钙下降超过正常值25%；CTLS定义是指在LTLS的基础上，出现血钾>6.0 mmol/L、肌酐>221 μmol/L(2.5 mg/dl)、或血钙<1.5 mmol/L(6 mg/dl)，发生危及生命的心律紊乱，甚至死亡。2004年Cairo和Bishop[2]更新了定义(Cairo-Bishop定义)，并加入了分级系统，LTLS定义为在充分补液、碱化尿液并使用降尿酸治疗的情况下，在开始化疗前3 d或化疗后7 d内出现以下至少二种代谢异常：血尿酸>基线值25%或≥8 mg/dl(476 μmol/L)，血钾>基线值25%或≥6 mmol/L，血磷>基线值25%或者≥4.5 mg/dl(1.45 mmol/L，成人)(儿童≥6.5 mg/dl或≥2.1 mmol/L)，血钙<基线值至少25%或≤7 mg/dl(1.75 mmol/L)。CTLS定义是在LTLS的基础上，具有以下至少一项异常，且与治疗药物无直接关系或很可能无关：血肌酐≥正常值上限的1.5倍，心律紊乱，惊厥发作，突然死亡。Cairo-Bishop标准还依据血肌酐升高程度、心律紊乱及类型、惊厥发作程度进行CTLS严重度分级(分0～5级，见表1)。Cairo-Bishop定义和分级系统目前在国际上被广泛应用，如在美国儿童肿瘤协作组晚期淋巴瘤治疗方案和一些国际专家组在制定儿童和成人TLS的预防和治疗指南时均采用该标准[3]。该标准的缺陷是：(1)未提及在化疗前自发TLS的诊断；(2)使用大于正常值1.5的肌酐值，未考虑年龄和性别肌酐正常值的差异以及患者存在慢性肾脏疾病时，在没有AKI情况下已有肌酐值升高。2008年Tosi等[4]在Cairo-Bishop定义的基础上提出采用肌酐清除率代替血肌酐水平，是更为可靠的评估CTLS的方案。
Cairo-Bishop临床肿瘤溶解综合征严重程度分级[2]
Cairo-Bishop临床肿瘤溶解综合征严重程度分级[2]
| 指标 | 分级 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| 0 | 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | |
| 实验室肿瘤溶解综合征 | 无 | 有 | 有 | 有 | 有 | 有 |
| 肌酐 | <1.5倍基础值 | 1.5倍基础值 | >1.5～3倍基础值 | >3.0～6.0倍基础值 | >6.0倍基础值 | 死亡 |
| 心律紊乱 | 无 | 不需要干预 | 无需紧急干预 | 有症状、药物不能完全控制；医疗装置能控制(如除颤仪) | 危及生命的表现(如伴有心力衰竭、低血压、晕厥、休克) | 死亡 |
| 惊厥 | 无 | 无 | 短暂、全身性惊厥发作；抗惊厥药易于控制的惊厥；非频繁局灶运动性惊厥发作，且不影响日常活动 | 惊厥发作伴意识改变；控制不佳的惊厥发作；或医疗干预不佳的全身性惊厥发作 | 长时间、反复或难以控制的惊厥发作(如癫痫持续状态、难治性癫痫) | 死亡 |
在一项全美住院患者样本库(National Inpatient Sample)调查发现，2010年至2013年共28 370例因TLS住院患者，发生TLS最常见恶性肿瘤包括非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin′s lymphoma，NHL)(30%)，实体瘤(20%)，急性髓性白血病(acute myeloid leukemia，AML)(19%)和急性淋巴细胞白血病(acute lymphoblastic leukemia，ALL)(13%)[5] 。各类肿瘤发生TLS的几率有所不同，在成人和儿童血液肿瘤中总发生率约4%～42% [6,7,8]。急性白血病发生率约3%～7%，淋巴瘤发生率约4%～11%。自发性TLS可见于实体肿瘤、高负荷肿瘤，发生率约1.08%[9]。在一项多中心(比利时、英国、西班牙、荷兰等)回顾性调查(共788例，其中儿童322例)中发现，TLS发生率5.0%(儿童5.3%，成人4.8%)，在AML、ALL、NHL中的发生率分别是3.4%、5.2%和6.1%[10]。
随着靶向治疗的到来，之前很少出现TLS的肿瘤也会发生：如结肠癌、慢性淋巴细胞白血病(chronic lymphoblastic leukemia，CLL)、慢性粒细胞白血病(chronic myelogenous leukemia，CML)以及使用嵌合抗原受体T细胞治疗的恶性肿瘤。发生TLS的危险因素有：(1)高增殖性肿瘤：是发生自发TLS或者化疗后TLS强预测因素，如Burkitt′s淋巴瘤(Burkitt′s lymphoma，BL)、ALL；(2)高肿瘤负荷：高白细胞和多器官浸润是发生TLS的重要因素；(3)患者基础状况：如脱水、基础肾脏疾病或代谢功能障碍等可诱发TLS。目前研究显示TLS的易感性与种族、性别无明显相关。
当肿瘤具有高负荷、高增殖率和对化疗敏感的特征时，首次化疗、细胞免疫治疗或者放射治疗可导致肿瘤细胞快速溶解，肿瘤细胞内物质(尿酸、磷和钾)大量释放[11]，导致高尿酸血症、高磷血症、低钙血症、高钾血症。
释放入循环的嘌呤核苷酸依次分解为次黄嘌呤、黄嘌呤，最后代谢为尿酸。在正常生理状况下，肾脏对尿酸的清除率约500 mg/d[2]。尿酸对水的溶解度低，当肾脏远端小管和集合管pH约5.0时，尿酸对水的溶解度是15 mg/dl[10]。在高尿酸的情况下，肾脏无法代谢过多的尿酸，会形成尿酸结晶[12]，引起阻塞性尿路病变并降低肾小球滤过率。在大鼠模型中可见尿酸盐导致近端和远端小管压力增加，管周毛细血管压力和血管阻力也增加。高尿酸还可导致肾血管收缩和肾脏缺血。尿酸也是潜在的促炎介质，可以引起其他细胞因子如肿瘤坏死因子α、蛋白质I的释放。因此，尿路机械梗阻(由高尿酸血症、钙磷沉积、黄嘌呤结晶、肿瘤破碎组织等所致)、生物因素、甚至肾毒性药物应用或合并严重感染(脓毒症)等多种综合因素，导致AKI发生或发展。Cairo等[3]在一项纳入83例NHL诱发TLS的研究中发现，高尿酸(≥8 mg/dl)较中等尿酸(≥4 mg/dl，<8 mg/dl)发生TLS的相对危险度明显增高(RR＝4.03，P<0.000 1)；即使较低尿酸(<4 mg/dl)，发生TLS的危险性也增加(RR＝11.66，P<0.000 1)。高尿酸组发生AKI的风险也明显高于中等或者低尿酸组(RR＝10.7，P<0.000 09)。Logistic回归分析显示，尿酸每升高1 mg/dl，发生TLS风险增加1.75倍(P<0.000 1)，AKI增加2.21倍(P＝0.001 2)。
肿瘤细胞中磷含量是正常细胞的4倍，如快速释放入血可导致高磷血症(儿童血磷>2.1 mmol/L)。肾脏通过增加排泄、减少重吸收调节血磷。当血磷迅速升高，超过肾脏代偿负荷，导致高磷血症。高磷血症可引起呕吐、腹泻、眩晕、惊厥甚至昏迷等临床症状。其次，高磷血症可致钙磷指数超过70 mg2/dl2，钙磷结晶沉积于肾小管，加重AKI，并形成恶性循环。钙磷沉积的另一结果是引起低钙血症，可导致低血压、手足抽搐、肌肉抽动和心跳骤停。
肿瘤细胞破坏后释放钾离子快速进入循环可导致高钾血症，加剧AKI。在初始治疗中如使用含钾液体是加重高钾血症的因素之一。高钾血症是TLS最严重的并发症，可导致严重或危及生命的心律紊乱、心跳骤停。
TLS的症状可出现于化疗前，但大部分出现在初始治疗后12～72 h。可表现为呼吸困难、端坐呼吸和呼吸急促；排尿困难，腰痛和血尿，少尿或无尿；与低钙血症相关的体征和症状包括恶心、呕吐、惊厥发作、强直性痉挛和精神状态改变。其他还可表现为晕厥、心悸、嗜睡、水肿、腹胀和体液超负荷的征象等。低钙和高钾可导致严重或危及生命的心律紊乱、甚至心跳骤停。实验室检查显示高尿酸血症、高磷血症、高钾血症、低钙血症、尿素氮和肌酐增高、LDH增高。
2008年美国临床肿瘤学会(The American Society of Clinical Oncology，ASCO)根据肿瘤组织学分型、分期和肿瘤负荷、化疗药物、临床表现和基础疾病，提出诊断方案以个体化评估TLS的风险。其评估分为三个步骤[6]：(1)是否已存在TLS：同时存在高钾血症、高磷血症伴正常尿酸水平，或者一项电解质紊乱伴有高尿酸，则存在TLS；(2)根据肿瘤类型对患者分层：惰性NHL或其他低增殖肿瘤为低风险(low risk disease，LRD)；高肿瘤负荷、弥漫大B细胞淋巴瘤、其他快速增殖的肿瘤或对化疗敏感的肿瘤为中风险(intermediate risk disease，IRD)；BL、淋巴母细胞淋巴瘤和B-ALL为高风险(high risk disease，HRD)；ALL、AML根据白细胞计数另分级；(3)有无肾损伤和肿瘤浸润肾脏的依据：当存在肾损伤或肿瘤浸润肾脏时，LRD和IRD可升级为HRD。LRD发生TLS几率<1%，而HRD发生TLS几率>5%。2015年Ejaz等[13]指出，相对于其他指标，血尿酸水平可独立预测AML发生TLS的风险。还有其他TLS风险分层的方法，如法国儿童和青少年抗癌和抗白血病学会(French Society Against Cancers and Leukemia of Children and Adolescents)将有以下任意一项归为TLS高风险：WBC计数>50×109/L；肿瘤负荷明显增大(肝脾明显肿大，淋巴结或纵隔肿块>5 cm)；T细胞或B细胞淋巴瘤；L3型ALL；AML；血LDH>2倍基线值；肌酐>同年龄体重的基线值；尿酸≥300 μmol/L(≤10岁)或350 μmol/L(>10岁)；血磷>2 mmol/L[14]。
对于HRD患者，应意识到发生TLS的高风险，并在症状开始出现前给予预防措施。识别和严密监护HRD患者，及时、适当的预防措施是管理TLS的关键。2008年ASCO针对高风险患者的监测推荐意见：(1)并非所有的患者都需要在PICU接受诱导治疗，但是对于发生TLS风险较高的患者，在化疗前应处于易转入ICU的区域；(2)发生TLS高风险儿童，应在开始化疗后4～6 h检测LTLS和CTLS的指标(尿酸、磷酸盐、钙、钾、肌酐、LDH、尿量等)，每4～8小时检测1次；(3)治疗期间出现TLS，应转入PICU密切监测和支持治疗，心电监护、每4～6小时测定1次电解质、肌酐和尿酸。
无论在化疗开始前还是完成化疗后，TLS的预后报道非常有限。文献报道TLS发生威胁生命的并发症约13%[15]。在实体肿瘤患者中，临床诊断TLS的病死率约1/3 [16]。发生TLS后另一严重结果是延迟化疗和原发病的治疗，导致患者原发疾病的预后变差。
TLS是血液肿瘤内科急症，系大量肿瘤细胞溶解后释放大量钾、磷酸盐和尿酸进入循环，继而发生严重电解质紊乱而危及生命，或因尿酸和磷酸盐结晶沉积在肾小管等导致AKI。其常发生于淋巴瘤和ALL首次化疗后，也可自行发生。根据肿瘤相关因素和患者因素评估个体发生TLS的危险分层，是预防和治疗TLS的前提。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
