探讨外源性肺泡表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)治疗婴儿心脏直视手术后急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的疗效及肺功能变化的动力学分析是否有助于制定合理的给药策略。
回顾性分析心脏直视手术后并发ARDS的婴儿病例，其中19例(治疗组)接受PS治疗，固尔苏按100 mg/kg首剂给药；24例(对照组)未接受PS治疗。测定给药前后患儿的氧合指数(oxygenation index，OI)、通气指数(ventilation index，VI)及其一元方程函数。记录X线胸片变化、呼吸机应用时间、监护室滞留时间以及住院时间。
治疗组婴儿均存活，对照组有3例死亡。治疗组用药后呼吸机使用时间及监护室滞留时间，较对照组均有显著缩短[(21.3±9.2)d比(31.1±13.4)d，t＝6.520，P＝0.004；(30.2±13.2)d比(41.3±16.5)d，t＝2.185，P＝0.03]。治疗组所有患儿在成功撤离机械通气前均接受了一次给药(A组，13例)或二次给药(B组，6例)。首次给药后A组OI、VI的最大变化速率明显高于B组[OI：(2.9±1.7)比(1.0±0.8)，t＝3.012，P＝0.02；VI：(16.6±9.6)比(5.8±5.6)，t＝2.980，P＝ 0.02]。给药12 h后，B组肺功能指标再度恶化，并在24 h后再次给药。
外源性PS替代治疗能显著改善婴儿心脏直视手术后肺功能。首剂给药后早期肺功能变化的动力学测定能为制定合理给药策略提供客观依据。
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婴儿体外循环术后急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一种严重的并发症，其发生与肺泡表面活性物质(pulmonary surfactant，PS)的代谢失常密切相关[1,2]。本研究通过回顾性分析术后ARDS患儿应用外源性PS替代治疗的疗效，为药物在这一领域临床应用的可行性及制定合理用药策略提供客观依据。
回顾性分析1999年9月至2017年12月上海交通大学附属上海儿童医学中心心胸外科心脏直视术后并发ARDS，依赖机械辅助通气的患儿。入选标准[3]：(1)急性发作；(2)胸片提示新出现的双侧肺间质渗出；(3)动脉氧分压(PaO2)与吸入氧浓度(FiO2)比值(P/F)<200 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)；(4)临床排除心源性肺水肿。剔除标准：(1)存在未经纠治的心内畸形；(2)脓毒症病例；(3)肾功能不全和肝功能不全病例。将上述病例中进行PS替代治疗者作为治疗组(监护人签署知情同意书后给药)，将由于种种原因(如经济因素、监护人拒绝用药)而未予PS治疗的患儿作为对照组。收集所有病例一般资料和围术期资料。
治疗组在使用PS前与对照组采用相同的机械通气模式，设定吸气时间0.5s，呼吸频率(f)30次/min，呼气末正压>4 cmH2O(1 cmH2O＝0.098 kPa)，动脉血二氧化碳分压(PaCO2)<50 mmHg，吸气峰压(PIP)和FiO2以保证动脉血氧分压(PaO2)>60 mmHg，血氧饱和度(SaO2)≥90%。固尔苏按100 mg/kg首剂量给药，分四个体位(左头高位、左头低位、右头高位、右头低位)依次平均将药液经气管插管内放置的导管注入气道，注入后均手控皮囊纯氧加压5 min，随后机械辅助通气。持续监测患儿生命体征和氧合情况。给药前后患儿予以充分镇静肌松，给药后6 h内尽量避免气道内吸引。如首剂给药后患儿肺功能短暂改善后仍有恶化[如平均气道压力(Paw)>7.5 mmHg，PaO2/FiO2<200 mmHg]，则追加第二次用药(剂量同首剂剂量)。
所有病例记录PS使用前、使用后每小时(最初12 h)以及每2小时(12～72 h)的氧合指数(oxygenation index，OI＝ Paw×FiO2×100/PaO2)和通气指数(ventilation index，VI＝ PaCO2×PIP×f/1 000)。用药前、用药后24 h、48 h拍摄胸部正位片，并根据以下四项评分(每一项目异常评1分)：(1)通气度；(2)肺透亮度；(3)出现支气管充气影；(4)心隔影[4]。
符合正态分布的定量数据用均数±标准差(
±s)表示。用Statistica 6.0软件包进行统计分析。比较治疗组和对照组性别与复杂先天性心脏病例数的比率差异时采用χ2检验。比较PS使用前后各指标差异性采用方差分析。比较治疗组和对照组组间差异，以及比较一次给药组和二次给药组组间差异时采用独立样本t检验。P<0.05为差异有统计学意义。
心脏术后并发ARDS、依赖机械辅助通气患儿共43例。术前诊断完全性肺静脉异位引流7例，主动脉弓中断7例，大血管错位5例，永存动脉干5例，室间隔缺损合并主动脉缩窄4例，重度肺动脉狭窄4例，室间隔缺损合并动脉导管未闭2例，室间隔缺损合并部分肺静脉异位引流2例，主肺动脉窗2例，肺动脉闭锁合并室间隔缺损2例，完全性房室通道2例，法洛氏四联征1例。
治疗组19例(男11例，女8例)，年龄(68±29)d，体重(3.9±0.9)kg；对照组24例(男9例，女15例)，年龄(56±24)d、体重(3.6±1.0)kg。二组年龄、体重、性别、复杂先天性心脏病比例、体外转流时间、主动脉阻断时间、诊断ARDS时的OI和VI均无显著差异(表1)。应用固尔苏后，治疗组病例OI和VI均有不同程度的降低，存活病例中，治疗组病例机械通气时间、监护室滞留时间、住院时间均较对照组明显缩短(表1)。对照组中3例死于继发的并发症，包括呼吸衰竭2例，多脏器功能障碍1例。
两组患儿临床资料
两组患儿临床资料
| 分组 | 例数 | 年龄( ±s，d) | 体重( ±s，kg) | 性别(男/女，例) | 复杂先天性心脏病(例) | 体外转流时间( ±s，min) | 主动脉阻断时间( ±s，min) | ARDS诊断时氧合指数( ±s) | ARDS诊断时通气指数( ±s) | 机械通气时间( ±s，d) | 监护室滞留时间( ±s，d) | 住院时间( ±s，d) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 治疗组 | 19 | 68.7±29.3 | 3.9±0.9 | 11/8 | 16/3 | 87.3±25.1 | 36.5±20.2 | 18.1±4.1 | 43.5±4.7 | 21.3±9.2 | 30.2±13.2 | 35.1±14.2 |
| 对照组 | 24 | 56.0±23.9 | 3.6±1.0 | 9/15 | 20/4 | 79.5±33.4 | 43.1±28.8 | 19.2±4.8 | 45.8±5.7 | 31.1±13.4a | 41.3±16.5a | 51.3±19.4a |
| χ2/t值 | 1.576 | 0.607 | 1.688 | 0.08 | 0.569 | 0.752 | 1.492 | 1.581 | 6.520 | 2.185 | 2.265 | |
| P值 | 0.12 | 0.55 | 0.10 | 0.94 | 0.48 | 0.56 | 0.14 | 0.15 | 0.004 | 0.03 | 0.02 |
注：ARDS：急性呼吸窘迫综合征；a共21例，未包括死亡病例
治疗组(19例)首剂给药后，VI从18.1±4.1降至12.5±4.6(F＝3.799，P＝0.006)；OI从43.5±4.7降至22.3±7.8(F＝3.235，P＝0.009),分别在给药后的(1.8±0.9)h和(2.7±1.2)h。其中6例(二次给药，B组)在首剂给药12 h后，由于肺功能指标再度恶化而追加第二次给药，其余13例(一次给药，A组)肺功能无恶化而未接受重复给药。两组患儿首剂给药后12 h内，OI、VI改善的时间过程用下列公式计算：Index＝Indexmin＋ΔIndexmax·exp(－t/t1)。其中Indexmin代表OI或VI的最小值，ΔIndexmax代表OI或VI的最大衰减(t→∞)，t是时间常数。与B组相比，首次给药后A组OI、VI的ΔIndexmax明显升高，t1明显缩短，导致氧合功能和通气功能改善的速率显著上升(表2)。B组追加第二次剂量后2 h，OI和VI显著改善，并未出现再次恶化。
一次给药组与二次给药组首剂给药后肺功能指标的变化
一次给药组与二次给药组首剂给药后肺功能指标的变化
| 分组 | 例数 | 氧合指数 | 通气指数 | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 最大变化 | 时间常数 | 最大变化速率 | 最大变化 | 时间常数 | 最大变化速率 | ||
| 一次给药组 | 13 | 6.0±1.7 | 2.7±1.5 | 2.9±1.7 | 20.8±4.8 | 1.6±0.8 | 16.6±9.6 |
| 二次给药组 | 6 | 3.7±1.6 | 4.6±2.2 | 1.0±0.8 | 13.7±6.5 | 3.6±1.7 | 5.8±5.6 |
| t值 | 3.521 | 2.856 | 3.012 | 3.050 | 4.234 | 2.980 | |
| P值 | 0.01 | 0.03 | 0.02 | 0.02 | 0.002 | 0.02 | |
A(一次给药)、B(二次给药)两组给药48 h后与给药前相比，胸片评分[(3.0±1.2)比(4.3±1.2)，t＝3.125，P＝0.007; (2.8±1.0)比( 4.1±1.1)，t＝2.068，P＝0.070]和自主呼吸潮气量[(3.1±1.0)ml/kg比(1.4±0.6)ml/kg，t＝3.864，P＝0.001; (2.6±0.9) ml/kg比(1.3±0.8) ml/kg，t＝2.390，P＝0.040]显著改善。A组患儿在用药后(4.9±2.9)d成功撤离机械通气，而B组则需要(6.6±4.3)d(P>0.05)。所有病例用药后并未出现血流动力学和重要生命体征的恶化。
婴儿体外转流后急性肺损伤的发生与PS代谢失常密切相关，ARDS又为最严重的并发症，病死率极高[5,6]。其病理机制为：体外循环激活的炎性反应导致Ⅱ型肺泡上皮细胞损伤，使细胞内富含磷脂的板层小体和髓样体呈空泡状，导致PS储备耗竭；另一方面大量血浆蛋白的渗出抑制了PS活性，最终引起肺泡萎陷、肺泡-毛细血管通透性增加，致使患儿通气和弥散功能障碍，依赖机械通气[2,7,8]。回顾本组资料发现，术后发生ARDS患儿，最大年龄135 d，最小年龄27 d，最低体重2.4 kg，复杂先天性心脏病病例占比高，平均体外转流时间>70 min。由此我们推测，小年龄、低体重、复杂先天性心脏病以及长时间的体外转流可能是心脏术后急性肺损伤的高危因素。
外源性PS治疗婴儿心脏直视术后ARDS的疗效已证实，外源性PS能改善呼吸窘迫综合征早产儿的氧合指数、呼吸道顺应性以及功能残气量，并降低患儿对氧的需求、机械通气时间、肺泡气体泄漏和支气管肺发育不良的发生率和病死率[9,10]。我们的研究发现，治疗组给药后的(1.8±0.9)h和(2.7±1.2)h，VI和OI显著改善，与对照组相比，患儿自主呼吸潮气量、X线胸片肺间质透亮度明显改善，机械通气时间、监护室滞留时间、住院时间明显缩短，提示PS替代治疗对心脏直视术后继发性ARDS同样具有重要意义。其作用主要依赖药物提供的PS磷脂和表面活性相关蛋白两大活性成分：前者降低肺泡表面张力，防止肺泡萎陷，并最大程度减少呼吸作功；后者则调控磷脂发挥最佳生物活性功能，并结合内毒素和多种病原菌，参与宿主呼吸道的防御[11]。
外源性PS疗效取决于制剂、传递方式、给药剂量、通气模式以及患者的基础状态。目前外源性PS制剂分为天然(动物来源)和人工合成两种。本研究应用的PS(固尔苏)是从猪肺中分离的天然表面活性制剂，其含有的疏水性表面相关蛋白SP-B、SP-C能防止蛋白泄漏对PS的抑制，有利于磷脂快速吸收、分布，较人工合成PS不仅更快起效、早期改善患者肺功能，而且能更持久地改善肺功能，降低患者病死率和机械通气时间[12]。本研究结果显示，首次给药后A组OI、VI的最大变化速率明显高于B组。给药12 h后，B组肺功能指标再度恶化，并在24 h后再次给药。本研究中采用PaO2/FiO2作为ARDS的诊断指标以及评价治疗效果的客观指标，它排除了机械通气参数的设定对肺氧合功能的影响[13]。
我们体会提高药物疗效应注意以下方面：(1)严格控制用药指征，使用前应排除存在低心排综合征、心源性肺水肿以及肺炎的情况；(2)为确保PS快速均匀分布于肺泡表面并尽可能地完全吸收，给药前需充分吸净呼吸道分泌物以降低气道阻力，维持患者镇静肌松状态以免药物注入时引起呛咳；给药时PS经气管插管分左头低位、右头低位、左头高位、右头高位四种体位快速滴入。由于婴儿气道直径较细，用药后因不能及时耐受，会产生瞬间的低氧状态，此时需快速皮囊纯氧加压5 min，使药液完全从大气道进入肺部，给药后6 h内如无紧急情况，避免吸痰。
外源性PS因可能引起的脑血流动力学的改变，在某些情况下使用可发生颅内出血，但可以通过合理调整血气避免。对新生儿接受PS治疗2年的随访中并未发现严重运动、神经功能发育障碍。此外，PS使用后短暂的肺血管扩张可引起体内其他重要脏器相对低灌注，出现平均动脉压降低，肺出血，但发生率较低[14,15]。我们研究中仅1例出现皮肤过敏反应，停药后经用激素24 h后消失，推测可能与异体蛋白成分过敏有关，用药期间无一例发生低血压、肺出血和颅内出血，提示固尔苏使用耐受良好。本研究发现，100 mg/kg的初始剂量在给药后24 h内能有效改善心脏直视术后ARDS患儿的肺功能，对于给药24 h后出现肺功能再度恶化的部分病例，重复剂量能避免外源性PS的失活[16,17]，使药物疗效得以延长。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
