回顾分析先天性高胰岛素血症的临床特征及治疗结果，提高对该病的诊治水平。
以2014年2月至2018年7月河南省儿童医院收治的25例先天性高胰岛素血症患儿为研究对象，总结分析其临床特征、基因突变及随访结果。
25例患儿男17例，女8例。主诉"抽搐"、"反应差"、"发绀"者分别为17例、6例、2例。就诊时血糖0.78～2.60 mmol/L，胰岛素3.93～115.90 μU/ml，C肽0.02～8.24 ng/ml。基因检测：5例ABCC8基因突变，1例GLUD1基因突变，7例未检出突变。二氮嗪治疗有效10例、无效15例。长期应用奥曲肽11例有效，4例药物治疗无效者行胰腺切除术，切除范围95%～97%，3例术后缓解，1例术后控制不佳，加用西罗莫司后好转。随访时间1个月～4年，15例长期药物治疗，6例停药，手术治疗4例生长发育均正常，其中1例于术后6个月发生高血糖，应用小剂量胰岛素。
先天性高胰岛素血症起病急，症状重，ABCC8为常见突变基因。二氮嗪或奥曲肽仍为首选治疗方案，胰腺大部切除对部分病例有效。
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先天性高胰岛素血症(congenital hyperinsulinism，CHI)为一种罕见的常染色体遗传性疾病，临床特征为婴儿期持续的高胰岛素血症以及顽固低血糖，由于基因突变致胰岛素分泌异常[1]。由于两种能量底物(葡萄糖及酮体)同时缺乏，CHI所致的低血糖源性脑损伤较其余疾病更严重[2,3]。苏畅和巩纯秀[4]报道13例CHI患儿当中10例存在中至重度智力低下，因此早期诊断及治疗，防止低血糖，改善预后至关重要。现回顾性分析我院诊治的25例CHI患儿，以提高该病的诊治水平。
2014年2月至2018年7月河南省儿童医院收治的临床诊断CHI并长期随访的25例患儿作为研究对象，均符合CHI诊断标准[5]：当低血糖时存在：(1)高胰岛素血症(血浆胰岛素>2 mU/L)；(2)低脂肪酸血症(血浆游离脂肪酸<1.5 mmol/L)；(3)低酮血症(血浆β羟丁酸<2.0 mmoL/L)；(4)1 mg静脉胰高血糖素试验反应：血糖变化>1.67 mmol/L(30 mg/dl)。本研究经本院伦理委员会批准(2019-K-023)并由患儿父母签署知情同意书。
收集25例患儿的一般临床资料，包括性别、出生体重、特殊围生史，以及发病年龄，发病时间，临床症状，体格检查，相关辅助检查，如血糖、胰岛素、C肽、血氨、生长激素、尿酮体、血尿串联质谱等生化检查，头颅MRI、胰腺影像学检查及治疗转归等临床资料收集，进行回顾性分析。
13例患儿及父母留取乙二胺四乙酸钠抗凝静脉血3 ml，送上海韦翰斯生物医药科技有限公司运用二代测序分析CHI相关致病基因，并采用PCR-DNA直接测序技术验证突变位点，并对其父母进行相关突变位点的测序分析探索遗传方式。
对25例患儿进行为期1个月～4年的专科门诊随访，包含低血糖次数、治疗情况、不良反应、糖化血红蛋白、空腹及餐后的血糖水平监测及自行缓解等。CHI自行缓解的判断标准[6]：无需药物治疗，或停药后无需手术或口服药物可维持血糖正常3个月及以上。
采用SPSS17.0软件进行统计学分析，Shapiro-Wilk进行正态检验，正态分布计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，计数资料以例(百分比)表示。
25例患儿中男17例，女8例；出生体重2.60～6.25 kg，8例为巨大儿，余出生体重正常。母孕期"先兆流产"1例，余24例母亲怀孕期间均体健，无糖耐量异常或糖尿病病史。剖宫产10例，顺产15例，出生时均无窒息史。家族史：1例胞姐生后30 d死于"新生儿低血糖症"，余无同类疾病病史。
患儿就诊年龄1 d～1岁10个月，起病年龄生后2 h～1岁10个月，新生儿期间发病10例(40%)，1～6个月8例(32%)，6个月后为7例(28%)。17例首发症状为抽搐，6例表现为发绀，2例反应弱，6例合并感染，病程1～20 d不等。8例转入我院前曾被误诊为癫痫进行治疗。查体：身高体重均位于25th～75th，均无特殊面容，心肺肝脾无异常。
空腹血糖(1.53±0.48)mmol/L(0.78～2.60 mmol/L)，胰岛素(24.18±23.75)μU/ml(3.93～115.90 μU/ml)，血清C肽(3.12±1.96)ng/ml(0.02～8.24 ng/ml)。8例(32%)合并高氨血症。肝功异常3例，心肌酶异常2例，甲功、ACTH、皮质醇、生长激素均无异常，尿酮体均阴性。7例行胰腺影像学检查(B超、CT或MRI至少1种)未见异常。4例行18-F-L DOPA-PETscan检查，胰腺病变均为弥散型。
25例患儿确诊后静脉滴注浓度为12.5%的葡萄糖以维持血糖，同时给予二氮嗪试验性治疗，予5 mg/(kg·d)起始，并于5 d内据血糖程度酌情加量，同时加用氢氯噻嗪以预防其水钠潴留。二氮嗪有效与无效评判标准[7,8,9]：正常饮食下，空腹血糖维持3.0～3.8 mmol/L以上，考虑为有效；新生儿、婴儿及年长儿禁食时间分别为4 h、8 h、12 h。若给予二氮嗪至15 mg/(kg·d) 5 d空腹血糖仍不能维持，视为无效。二氮嗪有效10例，无效15例。二氮嗪无效者以5 μg/(kg·d)为起始剂量应用奥曲肽皮下注射，奥曲肽有效11例，奥曲肽仍无效者4例，加用硝苯地平治疗，仍无效。药物治疗均无效的4例患儿至复旦大学附属儿科医院行胰腺切除术，切除范围为95%～97%，4例术后病理回示"胰岛细胞弥散性改变"。1例术后控制不佳，加用西罗莫司后血糖逐渐平稳；1例术后半年发生高血糖，应用小剂量精蛋白锌重组人胰岛素(优泌林70/30，早2 U，晚1 U)，血糖控制良好；余2例血糖平稳。
进行基因检测的13例患儿5例携带ABCC8基因突变，1例携带谷氨酸脱氢酶1(glutamate dehydrogenase，GLUD1)基因c.820C>T(p.R274C)杂合突变，7例未发现基因突变。以上突变类型均已有报道。
21例药物治疗患儿中6例自行缓解，其中4例于1岁后停用药物治疗，2例于2岁后停药，目前血糖稳定，余7例仍服用二氮嗪，8例间断应用奥曲肽。4例手术治疗患儿中，3例术后低血糖缓解，其中1例于术后半年发生高血糖，应用小剂量精蛋白锌重组人胰岛素治疗，血糖控制良好；1例术后控制不佳，加用西罗莫司后好转。生长发育情况：生长发育落后1例，精神运动迟滞6例，余正常。行手术治疗4例患儿生长发育均正常。并发症：继发癫痫2例，1例现口服左乙拉西坦，1例口服卡马西平抗癫痫治疗；长期应用二氮嗪的患儿中8例出现多毛症。
CHI治疗关键在于维持血糖在正常水平，确保大脑的能量供给，预防中枢神经系统损伤[2,10]。因新生儿CHI低血糖发作时，大脑缺乏可替代的能量物质(酮体)，因此更易出现脑损伤及神经系统后遗症[10,11]。普通新生儿血糖应>2.6 mmol/L，而CHI新生儿血糖应维持≥3.5 mmol/L[2]。早期诊断及治疗对减少神经系统后遗症至关重要。本组有1例出现体格发育落后，6例精神运动迟滞，2例继发癫痫。新生儿低血糖临床表现多不典型，首发表现多为抽搐、反应差及发绀等，易误诊为神经系统或呼吸系统疾病[6]。本组以"抽搐"、"反应差"、"发绀"为主诉者分别为17例、6例、2例。8例发病后于外院治疗初期未检测血糖，于我院就诊前曾被误诊为癫痫而接受治疗。提醒临床医师对于危重患儿监测血糖尤为重要。
CHI血糖控制首选药物治疗，钾通道激动剂二氮嗪可与ATP敏感性钾通道磺脲受体1(sulfonylurea receptor1，SUR1)亚单位结合，进而抑制胰岛素分泌[10]。ABCC8显性遗传及GLUD1、HADH、HNF4A、UCP2基因突变的患儿往往对二氮嗪有效，而三磷酸腺苷敏感性钾通道型高胰岛素血症(adenosine triphosphate sensitive potassium channel hyperinsulinism，KATP-HI)中部分显性遗传、隐性遗传、ABCC8新生突变因三磷酸腺苷敏感性钾通道(ATP-sensitive potassium channel，KATP)功能缺陷对二氮嗪无效[12,13,14,15]。本组25例患儿诊断明确后均给予二氮嗪，10例(10/25例，40%)可维持空腹血糖水平，5例ABCC8突变患儿中有效1例，1例GLUD1突变患儿有效。桑艳梅等[16]曾报道二氮嗪不良反应主要包括水钠潴留、多毛症、过敏、畏食等。本组25例患儿试验性治疗过程中，早期不良反应主要为胃肠道反应19例(76%)，表现为食欲下降、拒乳，往往需要给予胃黏膜保护剂。二氮嗪有液体及胶囊剂型，前者昂贵，后者较便宜，故家属多购买胶囊型制剂，由于不能完整吞服，导致患儿胃肠道反应较大，食欲下降，反而进一步加重低血糖。长期不良反应主要为多毛症(8/10，80%)。另外，二氮嗪大剂量服用可造成水钠潴留，心功能不全，应同时给予氢氯噻嗪口服。
二氮嗪无效患儿可给予奥曲肽治疗[17,18]。奥曲肽为生长抑素抑制因子类似物，是胰岛素释放的潜在抑制剂，奥曲肽通过与生长抑素受体SSTR5结合，减少Ca2＋内流和抑制乙酰胆碱活性，从而使胰岛素合成减少；也可作用于KATP通道，抑制胰岛素的分泌[2]。对大多数患儿，特别对于新生儿和二氮嗪治疗无效者有效，然而由于奥曲肽只有针剂，无口服制剂，给患儿带来较大痛苦，且抑制生长，价格昂贵，故使用受限[19,20]。本组15例二氮嗪无效患儿应用奥曲肽治疗，11例有效(11/15例，73.3%)。由于夜间喂养较白天减少，故夜间奥曲肽使用剂量高于白天。本组患儿奥曲肽于早期应用1～2 d时效果较好，但应用2 d后敏感性降低，常于下一次给药前1 h频发低血糖，需要加量以维持血糖水平，与既往文献报道一致[19]。既往文献报道奥曲肽影响生长，本研究11例患儿随访中，仅1例出现生长发育落后，其对生长发育的影响作用需延长随访时间，进一步探讨[20]。二氮嗪及奥曲肽治疗缓解率达84%，仍为治疗CHI的一线用药。
硝苯吡啶治疗CHI理论上有效，通过抑制钙离子通道抑制胰岛素的分泌，但本研究4例患儿给予硝苯吡啶后均无效，与既往报道一致，该药物的有效性仍需探索[21]。西罗莫司作为一种免疫抑制剂作用于雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin，mTOR)，国外曾报道应用于CHI顽固性低血糖病例，我们也曾应用于1例术后低血糖患儿，显示有效，且无肝肾功能损伤，患儿生长发育正常[22]。
对大部分局灶型病变采取胰腺部分切除术效果较好，对于KATP-HI弥散性病变的患儿需行胰腺次全切除术，部分患儿术后依然有低血糖发作，一部分术后则合并糖尿病，疗效不一[23]。徐茜面等[24]曾报道行手术治疗CHI患儿12例，7例局灶性病变患儿行部分切除术后，4例术后血糖正常，3例较前好转，但仍有低血糖发生，5例行次全切除术患儿中3例发展为糖尿病，1例仍有低血糖。本组4例患儿行手术治疗，现生长发育均正常，证实手术治疗为CHI治疗的一种有效方法，但其中1例术后半年发生高血糖，应用小剂量胰岛素，血糖控制良好。1例术后控制不佳，加用西罗莫司后血糖逐渐平稳。基因检测可为治疗方式的选择提供有益帮助。迄今已发现11种基因与CHI发病有关[2]。ATP敏感的钾离子通道胰岛素血症(KATP通道)为CHI的最常见类型，KATP通道由SUR1和Kir6.2两种亚单位组成，分别由ABCC8基因及KCNJ11基因编码，此型较重，严重而持续性低血糖可于生后几天即出现，致死率及致残率较高[25]。该型大部分患儿二氮嗪治疗无效，往往为大于胎龄儿[26]。本组ABCC8突变5例患儿中巨大儿4例，1例出生体重正常。5例患儿均给予二氮嗪试验性治疗，4例无效，无效者1例行手术治疗，2例应用奥曲肽，1例杂合突变于2岁时低血糖自行缓解。由此可见，ABCC8基因突变CHI患儿临床特征较复杂。谷氨酸脱氢酶型高胰岛素血症是CHI的第2常见类型，此型常合并高氨血症及餐后低血糖(亮氨酸诱发)，对二氮嗪敏感[27,28]。谷氨酸脱氢酶型高胰岛素血症由GLUDl基因编码，本研究发现1例GLUD1基因突变，此类二氮嗪治疗往往有效，本例应用小剂量二氮嗪有效，血糖控制良好。不同遗传学类型临床特点、治疗策略也不尽相同，及时进行CHI患儿的致病基因突变分析，可为临床决策提供依据，对于改善患儿预后及药物选择有重要意义。
随访结果表明，随着年龄的增长对药物的依赖性可能有减少的趋势。既往徐子迪等[9]曾报道自行缓解患儿12例，国外报道约48%的CHI患儿可自行缓解[29]。本研究中CHI患儿自行缓解率为24.0%(6/25)，明显低于既往文献报道，且年龄分布也具有差异，可能与病例数较少，CHI新诊断病例较多、随访时间较短有关。
综上，CHI临床表现不典型，常以抽搐、反应差起病，发病早，易误诊。往往导致严重脑损伤，因此及早进行血糖监测及胰岛素监测，早期进行基因诊断，选择合适的治疗措施，避免低血糖的发生至关重要。二氮嗪依然为CHI治疗的首选药物，奥曲肽为二氮嗪无效时的二线药物，无效者及早进行基因检测及手术干预治疗。
所有作者均声明不存在利益冲突
