手足口病是近年来丙类传染病中病死率最高的疾病，5岁以下儿童多发。轻型主要以手、足、口腔、臀部出现散在疱疹、溃疡为表现，重型可出现脑干脑炎、无菌性脑膜炎、神经源性肺水肿、循环衰竭而致死^[1]。既往主要由柯萨奇病毒A16(coxsackie virus A16，CV-A16)型、肠道病毒71(enterovirus 71，EV71)型等引起。近年来，随着EV71型疫苗的广泛普及，临床研究发现重症手足口病患儿中CV-A6型所占比例逐年上升^[2]，已引起临床的广泛关注，故寻找关键的临床指标预测CV-A6型重症手足口病非常重要。

脑利钠肽(brain natriuretic peptide，BNP)是反映心功能的常用指标，有较高的敏感性和特异性^[3]。研究表明手足口病患儿的BNP水平与病情程度及预后相关^[4,5]，但CV-A6型手足口病与BNP的关系却鲜有报道。基于此，精准探讨BNP与CV-A6型重症手足口病的预测有重要临床价值，以早期发现重症病例并及时干预阻断病情进展。

本研究回顾性分析2017年1月至2018年12月西安市儿童医院收治的305例CV-A6型手足口病患儿，探讨BNP与CV-A6型重症手足口病的相关性，现报道如下。

手足口病是由肠道病毒感染引起的一种常见传染病，5岁以下儿童多发，重症患儿可出现神经源性肺水肿、脑干脑炎、无菌性脑膜炎、呼吸衰竭等并发症甚至致死。由于过去数十年的多次大规模暴发，手足口病已成为大多数亚洲国家尤其是中国的主要公共卫生问题^[6,7]。既往引起手足口病的主要病原为EV71和CV-Al6，但近年来，CV-A6型手足口病所占比例逐年升高，已成为国外及中国许多省份手足口病流行的主要病原体之一^{[8,9,10,11,12,13]}。重症手足口病进展迅速，病死率高，手足口病的诊断和预后主要依赖于患儿的临床表现和体征，因此，临床表现和生化指标的识别对于手足口病的预防和临床治疗意义重大。目前关于CV-A6型手足口病的重症化相关因素少有报道。

CV-A6为单股正链RNA病毒，属小RNA病毒科，呈二十面体球形颗粒，无包膜和突起。既往认为CV-A6主要引起疱疹性咽峡炎，很少引起手足口病，邓慧玲等^[14]和Sinclair等^[15]均研究发现，CV-A6可引起皮肤大疱样改变，皮疹特点与典型手足口样皮疹不同，可波及全身，伴明显痒感与疼痛感，损害程度远较EV71、CA16型严重。这与本研究CV-A6型手足口病皮疹样特点分布相吻合。

BNP最初是1988年由日本学者Sudoh从猪脑内分离出来的一种血管肽类激素，后被发现其广泛分布于脑、心肺、脊髓等组织，其中以心肌水平含量最多。BNP是一种由32个氨基酸残基构成的多肽类激素，BNP的分泌包括心房的调节性分泌和心室的结构性分泌，对抗性调节缩血管神经激素形成，抑制循环系统的过度应激反应^[16,17]。BNP生理浓度很低，心室负荷和室壁张力的改变可刺激其分泌，能反映心脏的功能状态，外周和中枢神经系统的BNP对肾素-血管紧张素系统有拮抗作用，可抑制血管紧张素Ⅱ等缩血管物质的合成，调节血管张力，从而发挥利尿、排钠、扩血管的作用^[18]，且机体处于感染及外伤等状态时，可增多BNP的生成量^[18]。同时，BNP对交感神经系统有拮抗作用，可抑制儿茶酚胺合成，扩张外周动脉，舒张血管平滑肌。血浆BNP稳定性好、特异度高、检测方便，在有心力衰竭的患者中，血清BNP水平作为诊断与判断指标，优于肌酸激酶同工酶、心房利钠肽和左心室射血分数，目前在成人心血管领域已得到广泛认可^[19,20]。在儿童心血管疾病中，有研究证实血清BNP水平与儿童心脏分流严重程度的关系成正比，可作为介入治疗的指标^[21]。而在不典型川崎病的诊断中，血清BNP水平可能是其有效的诊断指标，甚至比当前推荐怀疑具有不完全川崎病儿童的指标更可靠^[22]。同时BNP水平可以预测支气管肺发育不良患儿的晚期肺动脉高压情况^[23]。大量研究表明，BNP在脓毒症、呼吸衰竭、急慢性心力衰竭病情严重程度及预后的判断具有价值^{[18,24,25,26]}。

临床工作中，我们发现CV-A6型重症手足口病患儿血浆BNP明显高于普通患儿，但具体机制尚不清楚。部分学者认为重症手足口病患儿中枢神经系统受累，导致自主神经功能紊乱，出现"交感风暴"，刺激儿茶酚胺向血液中大量释放，引起心脏血流量增加，心室负荷增加，同时外周血管收缩，从而心室后负荷升高，进一步引起心室肌细胞对BNP分泌和释放的增加^[27,28]。另外，当重症手足口病出现中枢神经系统受累时，在毒素作用下血-脑脊液屏障通透性增加，脑组织中的BNP即通过血脑屏障入血。基于此，本研究应用多因素Logistic回归分析各相关因素与CV-A6型手足口病患儿重症化的关系，发现血浆BNP>294.85 ng/L为CV-A6型手足口病患儿重症化的危险因素。而血浆BNP>294.85 ng/L与CV-A6型手足口病患儿严重程度的密切相关性少有报道。相较于已知的高危因素：发热、WBC升高、血糖升高等，BNP可能是预测CV-A6型手足口病重症化简单高效的标记物，具有重要临床意义。临床工作中将BNP与WBC、血糖等联合应用，有利于更好地筛查重症CV-A6型手足口病，及时进行有效治疗。

BNP在心脏标记物检测中具有较高的灵敏性与特异性^[29]，其与肌钙蛋白、肌酸激酶同工酶和肌红蛋白均为心脏标记物，但BNP不仅提示心肌损伤，更是心室功能受损的预警因素^[30]，反映功能代偿，提示心室负荷及室壁张力增加，对CV-A6型重症手足口病危重程度能起到预警作用，能够较敏感地反映心室功能的变化。本研究表明，血浆BNP>294.85 ng/L是CV-A6型手足口病患儿重症化的危险因素之一，具有预测价值。因样本量有限，未对重症患儿进行明确临床分期，BNP在不同临床分期中的具体界值及治疗后恢复期BNP的变化，将在后续研究中进一步探讨。