分析鲁西南地区儿童急性百草枯(paraquat)中毒的流行病学特征，以及引起肺间质纤维化的危险因素。
回顾性分析鲁西南地区12家医院2013年1月至2017年12月收治的急性百草枯中毒患儿的临床资料，根据患儿中毒14 d后胸部CT的表现，将患儿分为肺间质纤维化组和无肺间质纤维化组。对百草枯中毒患儿进行流行病学特征及肺间质纤维化的危险因素分析。
研究期间12家医院共收治中毒患儿307例，其中急性百草枯中毒61例，占19.87%(61/307)，对其中临床资料完整的49例进行分析。男/女为26/23，年龄分布为8个月～14岁，百草枯中毒月份以7～9月为主，中毒途径均为口服，急性百草枯中毒病死率为8.2%(4/49)，45例存活患儿中，肺间质纤维化发生率为44.4%(20/ 45)。肺间质纤维化组和无肺间质纤维化组的血液净化次数、接触毒物至血液净化时间、糖皮质激素的应用比例、尿液百草枯浓度、小儿危重病例评分、接触毒物至洗胃时间、入院时白细胞计数、血肌酐、动脉血乳酸、动脉血氧分压、动脉血二氧化碳分压以及动脉血氧分压/吸入氧浓度比较差异有统计学意义(P<0.05)；而应用血液净化治疗的比例、血液净化治疗的模式、丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、尿素氮、肌酸激酶同工酶以及肌钙蛋白T的水平差异均无统计学意义(P>0.05)。Logistic回归分析显示：接触毒物至洗胃时间(OR＝0.683，95%CI 0.210～2.222)、接触毒物至血液净化时间(OR＝0.0133，95%CI 0.004～0.042)、血液净化次数(OR＝2.862，95%CI 1.450～5.648)、尿液百草枯浓度(OR＝1.435，95%CI 1.085～1.898)以及是否应用糖皮质激素(OR＝0.190，95%CI 0.048～0.757)与肺间质纤维化的发生相关(P<0.05)。
对于急性百草枯中毒患儿，早洗胃、早做血液净化、适当增加血液净化次数及应用小剂量糖皮质激素均可降低百草枯中毒患儿肺间质纤维化的发生。
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百草枯(paraquat，1，1′-二甲基-4，4′-联吡啶二氯化物)合成于1882年，1955年开始作为除草剂使用，是一种有机、杂环类、接触性的高效除草剂，现已在世界范围内广泛应用[1]。百草枯对人畜有极强毒性，经消化道、呼吸道吸入或皮肤接触均可造成急性中毒，具有致死量小、组织扩散性强等特点。进入机体后可随血流迅速分布至各个器官，引起多器官功能损害，其中以肺组织损害最为突出，可导致急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征或肺间质纤维化，最终引起呼吸衰竭，是百草枯中毒死亡的主要原因。百草枯中毒的病死率国内外文献报道不一，但是大多认为病死率在50%以上[2]。本研究旨在分析鲁西南地区儿童急性百草枯中毒的流行病学特征，分析并发肺间质纤维化的危险因素，为儿童急性百草枯中毒的防治提供参考。
收集2013年1月至2017年12月，鲁西南地区12家医院儿科收治的急性百草枯中毒患儿。因本研究范围内的所有医院均不能检测血清百草枯药物浓度，且研究表明初始尿百草枯水平是预测患者预后的良好指标[3]，故纳入标准：尿百草枯检测阳性。排除标准：(1)合并其他毒物中毒；(2)患儿既往有肺、心、肝、肾等器质性疾病，如支气管哮喘、先天性心脏病、肾病综合征等。
所有患儿均早期给予洗胃、导泻、保肝、营养心肌等治疗，根据医院自身的条件和诊疗方案，部分患儿给予糖皮质激素、活性炭吸附以及血液净化治疗，其中接受糖皮质激素治疗者31例；接受血液净化治疗者22例，其中血液灌流(hemoperfusion，HP)10例，HP＋连续静-静脉血液滤过(continuous venovenous hemofiltration，CVVH)12例。但因本研究是多中心回顾性分析，部分医院活性炭吸附治疗情况不详，相关数据收集不完整，故而未对此进行研究。
收集患儿年龄、性别、中毒途径、中毒剂量、中毒月份、接触毒物至首诊时间、接触毒物至洗胃时间、接触毒物至血液净化时间、血液净化模式及次数、小儿危重病例评分(pediatric critical illness score，PCIS)及胸部CT，并根据患儿中毒14 d后胸部CT的表现，以及后续3个月的随访情况，将其分为肺间质纤维化组和无肺间质纤维化组。
应用SPSS 22.0软件对数据进行统计学分析。所有数据均经过正态分布检验，计量资料以均数±标准差(Mean±SD)表示，采用t检验；计数资料以例(%)表示，比较采用χ2检验。用Logistic回归法进行相关危险因素分析。P<0.05为差异有统计学意义。
2013年1月至2017年12月12家医院共收治中毒患儿307例，其中百草枯中毒61例，占19.87%(61/307)，均为口服中毒，中毒月份以7～9月为主，年龄最小8个月，最大14岁，平均(78.25±34.85)个月。61例患儿中，资料完整49例，男26例，女23例，病死率8.2%(4/49)。存活的45例患儿中，20例胸部CT出现肺间质纤维化(肺间质纤维化组)，发生率为44.4%(20/45)；25例胸部CT未见肺间质纤维化(无肺间质纤维化组)，其中11例胸部CT未见任何异常表现，其余14例胸部CT虽无肺间质纤维化表现，但存在肺纹理增多、磨玻璃影、肺条索影、肺实变以及胸膜增厚等影像学表现。45例患儿中毒后不同时间肺部CT表现见表1。
45例患儿百草枯中毒后不同时期肺部CT表现[例(%)]
45例患儿百草枯中毒后不同时期肺部CT表现[例(%)]
| CT表现 | 早期(<7 d，n＝14) | 中期(7～14 d，n＝18) | 晚期(>14 d，n＝45) |
|---|---|---|---|
| 肺纹理增多 | 11(78.6) | 14(83.3) | 32(71.1) |
| 磨玻璃影 | 6(42.9) | 5(27.8) | 12(26.7) |
| 肺条索影 | 5(35.7) | 10(55.6) | 17(37.8) |
| 肺间质纤维化 | 2(14.3) | 12(66.7) | 20(44.4) |
| 肺实变 | 1(7.1) | 3(16.7) | 8(17.8) |
| 胸膜增厚 | 3(21.4) | 9(50.0) | 7(15.6) |
肺间质纤维化组和无肺间质纤维化组患儿的年龄、性别、接触毒物至首诊时间差异无统计学意义；应用糖皮质激素比例、PCIS评分、接触毒物至洗胃时间差异均有统计学意义(P<0.05)，见表2。与无肺间质纤维化组相比，肺间质纤维化组患儿入院时白细胞计数、动脉血二氧化碳分压、血肌酐、动脉血乳酸、尿液百草枯浓度较高，而动脉血氧分压、动脉血氧分压/吸入氧浓度较低，组间比较差异有统计学意义(P<0.05)；丙氨酸转氨酶、天冬氨酸转氨酶、尿素氮、肌酸激酶同工酶、肌钙蛋白T的水平比较差异均无统计学意义(P>0.05)，见表3。
不同预后组患儿一般资料比较
不同预后组患儿一般资料比较
| 组别 | 例数 | 性别(男/女，例) | 糖皮质激素应用[例(%)] | 年龄(Mean±SD，月) | PCIS(Mean±SD，分) | 接触毒物至首诊时间( Mean±SD，h) | 接触毒物至洗胃时间( Mean±SD，h) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 无肺间质纤维化组 | 25 | 13/12 | 21(84) | 82.61±32.15 | 87.29±6.28 | 3.83±3.36 | 5.11±2.36 |
| 肺间质纤维化组 | 20 | 11/9 | 10(50) | 72.43±37.70 | 82.90±4.96 | 4.12±2.71 | 7.29±3.84 |
| χ2/t值 | 0.62 | 5.99 | 0.98 | 2.26 | 0.31 | 2.34 | |
| P值 | 0.432 | 0.014 | 0.334 | 0.003 | 0.756 | 0.024 |
注：PCIS：小儿危重病例评分。
不同预后组患儿入院时实验室检查结果比较(Mean±SD)
不同预后组患儿入院时实验室检查结果比较(Mean±SD)
| 组别 | 例数(例) | WBC(×109/L) | PaO2(mmHg) | PaCO2(mmHg) | PaO2/FiO2(mmHg) | CK-MB(μg/L) | cTnT(ng/L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 无肺间质纤维化组 | 25 | 8.73±5.81 | 93.20±5.65 | 36.80±8.37 | 359.71±62.80 | 2.73±0.62 | 5.92±3.25 |
| 肺间质纤维化组 | 20 | 12.48±4.07 | 89.80±4.79 | 41.90±6.28 | 319.32±49.70 | 2.46±0.56 | 5.39±2.11 |
| t值 | 2.44 | 2.14 | 2.26 | 2.35 | 1.51 | 0.63 | |
| P值 | 0.019 | 0.038 | 0.029 | 0.024 | 0.137 | 0.532 |
| 组别 | 例数(例) | Lac(mmol/L) | ALT(U/L) | AST(U/L) | sCr(μmol/L) | BUN(mmol/L) | 尿百草枯浓度(mg/L) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 无肺间质纤维化组 | 25 | 0.33±0.29 | 39.83±10.19 | 47.82±24.21 | 58.26±25.83 | 5.39±2.76 | 42.63±18.62 |
| 肺间质纤维化组 | 20 | 0.62±0.31 | 36.95±14.82 | 52.52±20.51 | 75.33±20.26 | 5.93±2.25 | 31.52±15.93 |
| t值 | 3.23 | 0.81 | 0.77 | 2.42 | 0.71 | 2.12 | |
| P值 | 0.002 | 0.424 | 0.445 | 0.020 | 0.484 | 0.040 |
注：1 mmHg＝0.133 kPa; WBC：白细胞计数；PaO2：动脉血氧分压；PaCO2：动脉血二氧化碳分压；PaO2/FiO2：动脉血氧分压/吸入氧浓度；CK-MB：肌酸激酶同工酶；cTnT：肌钙蛋白T，Lac：血乳酸；ALT：丙氨酸转氨酶；AST：天冬氨酸转氨酶；sCr：血肌酐；BUN：尿素氮。
不同预后的两组间，应用血液净化治疗的比例、血液净化治疗的模式差异无统计学意义，无肺间质纤维化组血液净化次数明显多于肺间质纤维化组(P<0.05)，肺间质纤维化组接触毒物至血液净化治疗的时间明显长于无肺间质纤维化组(P<0.05)，见表4。
不同预后组患儿使用血液净化治疗情况比较
不同预后组患儿使用血液净化治疗情况比较
| 组别 | 例数 | HP(例) | HP＋CVVH(例) | 血液净化次数(Mean±SD) | 接触毒物至血液净化时间(Mean±SD，h) |
|---|---|---|---|---|---|
| 无肺间质纤维化组 | 25 | 5 | 4 | 4.56±1.36 | 10.83±5.89 |
| 肺间质纤维化组 | 20 | 5 | 8 | 3.54±1.67 | 15.19±7.35 |
| χ2/t值 | 2.67 | 0.63 | 2.26 | 2.21 | |
| P值 | 0.102 | 0.429 | 0.029 | 0.033 |
注：HP：血液灌流；CVVH：连续性静-静脉血液滤过。
通过Logistic回归分析急性百草枯中毒肺间质纤维化的危险因素发现，接触毒物至洗胃时间、接触毒物至血液净化时间、血液净化次数、尿百草枯浓度及是否应用糖皮质激素均与肺间质纤维化的发生相关，而年龄、性别、入院时PCIS、接触毒物至首诊时间、血液净化种类与肺间质纤维化的发生无关，见表5。
急性百草枯中毒患儿肺间质纤维化危险因素的Logistic回归分析
急性百草枯中毒患儿肺间质纤维化危险因素的Logistic回归分析
| 因素 | B值 | S.E. | Wald值 | P值 | OR值 | 95%CI |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | 3.343 | 0.586 | 0.000 | 0.996 | 1.132 | 0.348～3.683 |
| 年龄 | －0.033 | 0.032 | 1.068 | 0.301 | 0.968 | 0.298～3.149 |
| 小儿危重病例评分 | 3.589 | 28.531 | 0.001 | 0.985 | 1.261 | 0.388～4.103 |
| 接触毒物至首诊时间 | 4.197 | 2.198 | 0.000 | 0.932 | 0.875 | 0.269～2.847 |
| 接触毒物至洗胃时间 | －0.382 | 0.166 | 5.303 | 0.021 | 0.683 | 0.210～2.222 |
| 接触毒物至血液净化时间 | 8.094 | 3.338 | 5.881 | 0.015 | 0.013 | 0.004～0.042 |
| 血液净化种类 | 3.395 | 0.265 | 0.000 | 0.765 | 2.000 | 0.615～6.507 |
| 血液净化次数 | 1.052 | 1.439 | 5.735 | 0.017 | 2.862 | 1.450～5.648 |
| 尿百草枯浓度 | 0.080 | 0.032 | 6.416 | 0.011 | 1.435 | 1.085～1.898 |
| 应用糖皮质激素 | 8.136 | 3.589 | 5.843 | 0.025 | 0.190 | 0.048～0.757 |
急性百草枯中毒病死率高，口服百草枯是最常见的中毒途径，本研究所有患儿均为口服农药中毒，中毒月份以7～9月为主。
百草枯中毒最常见的并发症和死亡原因为肺损伤[4,5]，百草枯可与胺类物质竞争，通过肺泡Ⅱ型细胞的能量依赖性多胺摄取途径而选择性地在肺内聚集，从而导致肺损伤[6]。研究也报道百草枯中毒大鼠肺组织内丙二醛的含量明显升高，超氧化物歧化酶活力下降，导致肺出血、细胞坏死及细胞透明膜变性等改变。中毒后百草枯在肺内浓度显著上升，比血浆浓度高数十倍，且存留时间长，并使间质成纤维细胞进入肺泡腔，导致肺纤维化[6,7]。存在肺损伤的百草枯中毒患者的胸部CT常表现为非均一性的渗出性病变和纤维化改变。本研究中，急性肺损伤患儿肺部CT主要表现为渗出性病变(磨玻璃影、斑片状高密度影、絮状影及实变影)、胸膜肥厚、间质改变等，随着病程的延长，其胸部CT的表现有所变化。本研究对45例存活患儿进行为期3个月的随访发现，中毒超过14 d后，磨玻璃影、肺实变及胸膜增厚的发生率下降，而肺间质纤维化的发生率呈上升趋势。
本研究分析了百草枯中毒患儿肺间质纤维化的相关因素，发现年龄、性别、接触毒物至首诊时间、入院时PCIS评分以及血液净化的种类与肺间质纤维化的发生无明显相关性，接触毒物至洗胃时间、接触毒物至血液净化时间、血液净化次数、尿液百草枯浓度以及是否应用糖皮质激素与肺间质纤维化的发生有关。本研究所有患儿均为口服百草枯致急性中毒，肺间质纤维化组患儿接触毒物至洗胃时间均长于无肺间质纤维化组，可能因为该组患儿就诊时自身状况不适合洗胃、各医疗机构医疗条件不同或医务人员洗胃意识不强等原因，错过了最佳洗胃时间，从而导致尿百草枯浓度增加，所以应尽早洗胃以减少毒物的吸收，因此，还是提倡尽早洗胃。但因本研究为多中心回顾性研究，洗胃措施是否得当以及是否引起误吸的相关数据不完整。无肺间质纤维化组患儿入院时尿百草枯浓度明显低于肺间质纤维化组，经Logistic回归分析显示尿百草枯浓度与肺间质纤维化的发生有相关性，与Cai和Liu[8]的研究结果相一致，但需要注意尿百草枯浓度会受中毒时间、肾功能等影响，故需注意结合患儿肾功能等评价其意义。
百草枯中毒的治疗措施除了常规洗胃、导泻外，多数指南还推荐给予糖皮质激素和血液净化治疗。本研究中，肺间质纤维化组使用糖皮质激素治疗的比例明显低于无肺间质纤维化组。糖皮质激素能够维持细胞膜稳定，降低毛细血管的通透性，维持溶酶体膜稳定性，并且可与细胞内特异性受体结合，抑制黏多糖以及胶原纤维合成，另外可通过发挥抗炎作用减少儿茶酚胺和炎症因子的释放，从而减少肺泡间质细胞损伤，并降低细胞外基质异常增生，从而在一定程度上缓解肺纤维化的发生[9,10]。
HP和血液透析(hemodialysis，HD)是目前清除血液循环中毒物的常用方法[11]，但用于百草枯中毒，两者疗效尚存争议。理论上，百草枯属水溶性、小分子物质，更适合于行HD，但由于百草枯自身肾脏清除率(170 ml/min)远大于HD的毒物清除作用，故指南建议HD只用于合并肾功能损伤的百草枯中毒患者[12]。HP清除百草枯的作用已基本达成共识，故指南推荐口服百草枯中毒后应尽快行HP，2～4 h内开展者效果较好，可根据血液毒物浓度或口服量决定1次使用1个或多个灌流器，以后根据血液百草枯浓度决定是否再行HP或HD[12,13,14]。因百草枯中毒后可产生大量炎性介质，CVVH具有对流、吸附和弥散功能，无论从毒物清除还是炎性介质清除方面，理论上均有效[15,16]。众多研究显示，急性百草枯中毒早期应用HP或HP＋CVVH，均可有效降低患者的病死率[17,18,19]。周亚东等[19]的研究结果显示，HP＋HD治疗对百草枯的清除作用明显强于单纯HP者；HP＋CVVH比单用HP更能快速地降低尿百草枯浓度，但三种模式对病死率的影响差异无统计学意义。本研究显示，HP及HP＋CVVH均可有效清除患儿体内毒物，使尿百草枯浓度迅速下降但未发现不同血液净化方法与肺间质纤维化发生之间有明显相关性，考虑可能与病例数较少有关，有待进一步研究。
综上所述，儿童百草枯中毒以口服途径为主，好发生于夏季，易合并肺间质纤维化，早洗胃、早做且适当多做血液净化、给予糖皮质激素治疗可降低百草枯中毒儿童肺间质纤维化的发生。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
