评价急性缺血性卒中患者静脉溶栓后短时血压变异性与转归不良和出血性转化之间的关系。
对万方、中国知网、Cochrane、Pubmed、EMBASE和Web of Science等数据库进行文献检索，纳入急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗后进行血压监测并计算分析血压变异性的随机对照试验、队列研究和病例对照研究，检索截止时间为2017年12月。采用STATA 13.0软件进行汇总分析。
共纳入9项非随机对照试验，总共19 161例患者，其中4项为前瞻性研究，5项为回顾性研究；8项研究(共19 045例患者)探讨了短时血压变异性与转归不良(定义为改良Rankin量表评分>2分)的关系，6项研究(18 456例患者)探讨了短时血压变异性与出血性转化的关系。汇总分析结果显示，短时收缩压变异性(每变化10 mmHg；1 mmHg＝0.133 kPa)与转归不良[优势比(odds ratio, OR)1.55，95%可信区间(confidence interval, CI)1.22～1.86；P<0.001]、出血性转化(OR 2.39，95% CI 1.71～3.35；P＝0.025)和有症状颅内出血(OR 2.49，95% CI 1.39～4.39；P＝0.048)存在显著相关性。
急性缺血性卒中患者静脉溶栓后短时血压变异性增高与转归不良、出血性转化和有症状颅内出血相关。
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在中国卒中目前已成为首位死因，其中大部分为缺血性卒中[1]。多达3/4的缺血性卒中患者急性期存在高血压[2,3]，但如何进行血压控制一直存在着争议。虽然血压增高有利于改善脑灌注压，但过高的脑灌注压可能会加重梗死后脑水肿[4]。一些临床试验显示，积极降压并无明显优势[5,6,7,8]。大多数观察性研究表明，高收缩压与有症状颅内出血(symptomatic intracranial hemorrhage, sICH)、病死率和转归不良之间存在U形关联[9,10,11,12]。在治疗时间窗内实施静脉溶栓仍是目前最重要的急性缺血性卒中治疗措施，指南建议将溶栓前/后血压控制在185/110 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)以下，因为血压过高会引起sICH[12]。与传统血压水平相比，血压变异性(blood pressure variability, BPV)能更好地预测患者的神经功能转归[13,14]。BPV与出血性转化(hemorrhagic transformation, HT)和转归不良相关[15,16]，其机制可能涉及梗死灶扩大和缺血半暗带改变[4,17]。BPV可分为短时和长时BPV。既往汇总分析显示，短时BPV与转归不良明显相关[18]。然而，目前针对溶栓患者BPV的报道较少，且结果存在差异。因此，这项汇总分析旨在探讨急性缺血性卒中患者静脉溶栓后短时收缩压变异性与预后的关系，期望为临床医生提供更可靠的证据。
应用万方数据库、维普信息资源系统、中国知网、Cochrane、Pubmed、EMBASE和Web of Science，检索自建库至2017年12月有关急性缺血性卒中患者静脉溶栓治疗后血压监测并计算分析BPV与转归和HT关系的随机对照试验、队列研究和病例对照研究。采用联合自由词和主题词检索，并追溯相关参考文献。检索仅限于涉及人类和成年人的研究。中文检索词包括：("缺血性卒中"OR"缺血性脑卒中"OR"脑梗死"OR"脑梗塞")AND("静脉溶栓"OR"溶栓治疗")AND("血压变异度"OR"血压变异性"OR"收缩压变异度"OR"收缩压变异性"OR"舒张压变异度"OR"舒张压变异性"OR"血压波动")。英文检索词包括：("stroke"OR"cerebral infarction"OR"cerebral infarct"OR"brain infarction"OR"brain infarct")AND("thrombectomy"OR"mechanical thrombolysis"OR"thrombolytic therapy"OR"aspiration thrombectomy"OR"percutaneous aspiration thrombectomy"OR"mechanical clot disruption"OR"therapeutic thrombolysis"OR"fibrinolytic therapy")AND ("Blood Pressure Variability"OR"Systolic Blood Pressure Variability"OR"Diastolic Blood Pressure Variability"OR"BPV"OR"SBPV"OR"DBPV")。
(1)已发表的探讨急性缺血性卒中患者静脉溶栓后BPV与转归关系的随机对照试验、队列研究或病例对照研究；(2)研究对象为急性缺血性卒中患者，符合世界卫生组织或1995年全国第四届脑血管病学术会议制定的诊断标准，并经颅脑CT和(或)MRI确诊，在发病6 h内接受重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue plasminogen activator, rtPA)静脉溶栓治疗；(3)研究方法：监测溶栓后短期内血压并计算BPV，BPV指标包括标准差(standard deviation, SD)、变异系数(coefficient of variation, CV)和连续变异性(successive variation, SV)，血压过高(>185/110 mmHg)需接受抗高血压治疗；(4)转归判定指标：主要转归指标为发病1～3个月时应用改良Rankin量表(modified Rankin Scale, mRS)评价的临床转归，次要转归指标包括HT[进一步分为出血性梗死(hemorrhagic infarction, HI)和实质性血肿(parenchymal hemorrhage, PH)]和sICH[定义为经CT或MRI证实存在脑出血，与患者临床症状恶化有时间相关性，美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS)评分增加≥4分][19,20]；(5)提供BPV与临床转归或HT相关关系的优势比(odds ratio, OR)和95%可信区间(confidence interval, CI)。
(1)无明确诊断标准、纳入标准和排除标准；(2)静脉溶栓治疗组未使用rtPA溶栓或溶栓超出时间窗；(3)转归指标不包括临床转归或HT；(4)未提供BPV指标与临床转归或HT的OR及其95%CI；(5)报告数据不完整或明显有误；(6)重复发表。
根据纳入和排除标准，由2名作者(明敬峰、王翔宇)阅读标题和摘要进行初筛，剔除明显不符合纳入标准的文献，再阅读全文进一步筛选出相关文献并提取数据，数据来源为正文部分，必要时查阅补充材料。按预先设计的数据信息表格提取资料，提取信息包括：(1)文献基本信息，包括第一作者、发表年份、研究类型；(2)患者基本特征，包括年龄、性别、基线NIHSS评分、样本量、发病到溶栓时间、血压检测方式、是否使用抗高血压药、BPV参数、转归等；(3)研究方法及研究质量的相关指标；(4)研究结果。对于分歧经讨论决定，若仍无法确定则交由第三名作者(董双双)协助裁定。如资料不全，尽可能与原作者取得联系，由其补充。纳入的研究均为非随机对照试验，故未进行研究质量评价。
应用STATA 13.0软件进行汇总分析。效应量为短时BPV与临床转归不良和HT关系的OR及其95%CI，采用χ2检验分析各研究结果间的异质性。若无统计学异质性(P≥0.05，I2≤50%)，采用固定效应模型进行汇总分析；若存在统计学异质性(P<0.05，I2>50%)，则分析其异质性来源并进行亚组分析，采用随机效应模型进行汇总分析。合并效应值采用Z检验，检验水准为α＝0.05。
初检出文献225篇，剔除重复文献21篇，通过阅读文题和摘要剔除不相关文献183篇，仔细阅读全文后剔除未提供BPV与转归关系OR及其95%CI的文献3篇，初步纳入18篇文献。最终9项[11,16,20,21,22,23,24,25,26]非随机对照试验共19 161例患者纳入汇总分析，另外9篇[4,15,17,27,28,29,30,31,32]因未单独列出卒中后溶栓患者BPV与转归不良关系的OR及其95% CI被排除。
表1对9项研究的基本特征和重要数据进行了总结。其中，1项[23]样本量较小(80例)，7项[11,16,20,21,22,25,26]研究样本量中等(100～1 000例)，1项[24]为多中心大样本研究(16 434例)；4项[11,20,25,26]为前瞻性研究，5项[16,21,22,23,24]为回顾性研究；3项[20,25,26]来自中国，6项[11,16,21,22,23,24]来自中国以外。8项[11,16,20,22,23,24,25,26]分析了BPV与临床转归的相关性，其中1项[26]评估时间为发病后30 d，其余7项[11,16,20,22,23,24,25]均为发病后90 d。7项研究[11,16,20,21,22,24,25]分析了BPV与HT的关系。
纳入研究的基本特征和信息
纳入研究的基本特征和信息
| 第一作者(发表年份) | 研究类型 | 总样本量 | 年龄a | 男性(n, %) | 基线NIHSS评分a |
|---|---|---|---|---|---|
| Delgado-Mederos[23](2008) | 前瞻性 | 80 | 69.1±13.6 | 46 (57.5) | 15 (10～19) |
| Kellert[16](2012) | 回顾性 | 427 | 73.3±13.1 | 207 (48.5) | 11 |
| Endo[22](2013) | 回顾性 | 527 | 70.8±11.6 | 345 (65.5) | 12 (7～18) |
| 姜一[26] | 回顾性 | 198 | 67.6±12.8 | 125 (63.1) | 6.2±4.1 |
| Liu[25] (2016) | 前瞻性 | 461 | 67.4±13.03 | 296 (64.2) | 10 (5～16) |
| Kellert[24](2017) | 回顾性 | 16 434 | 71 (63～77) | 6 625 (59.7) | 11 (7～16) |
| Yong[20](2008) | 前瞻性 | 793 | 65.3 (12.1) | 463 (58.4) | 未提供 |
| Choi[21](2016) | 回顾性 | 116 | 64.3±12.5 | 74 (66.7) | 9 (9.9～12.5) |
| Tomii[11](2010) | 前瞻性 | 125 | 72.7±9.0 | 93 (74) | 13 (7～18) |
| 第一作者(发表年份) | 溶栓时间窗 | 血压检测方式 | 降压 | BPV参数 | 主要转归指标(n, %) | 次要转归指标(n, %) |
|---|---|---|---|---|---|---|
| Delgado-Mederos[23](2008) | 6 h | 15 min (0～2 h),30 min (2～24 h) | 是 | SD | 90 d转归不良：32 (40) | 36～48 h再灌注：19 (43.2) |
| Kellet[16](2012) | 4.5 h | 15 min (0～2 h),1 h (2～24 h) | 是 | SV | 90 d转归不良：194 (45.4) | － |
| Endo[22](2013) | 4.5 h | 4 h (0～24 h) | 是 | SD/CV/SV | 90 d转归良好：197 (37.4) | 36 h sICH：23 (4.4) |
| 姜一[26](2015) | 4.5 h | 10 min (0～1 h) | 是 | SV | 30 d转归不良：75 (37.9) | － |
| Liu[25] (2016) | 4.5 h | 1 h (0～24 h) | 是 | SV | 90 d转归良好b：187 (40.6) | 72 h PH：142 (30.8)72 h sICH：12 (2.6) |
| Kellert[24](2017) | 4.5 h | 0/2 h/24 h | 是 | SV | 90 d转归良好：6 942 (42.2)；90 d转归良好b：9 962 (60.9) | 72 h sICH：755 (4.6) |
| Yong[20](2008) | 6 h | 15 min (0～2 h),30 min (2～8 h),1 h (8～24 h) | 否 | SV | 90 d转归良好：无具体例数 | 7 d HT：142 (35)72 h PH：48 (11.8) |
| Choi[21](2016) | 3 h | 1 h (0～24 h) | 是 | SD | 36 h HT：25.5%(n＝25)36 h PH：10.8%(n＝12)36 h sICH：3.6%(n＝4) | － |
| Tomiia[11](2010) | 3 h | 15 min (0～2 h),30 min (2～6 h),1 h(6～24 h) | 是 | CV | 90 d转归良好b：64 (51) | 36 h sICH：26(21) |
a数据以均数±标准差或中位数(四分位数间距)表示；b转归良好定义为改良Rankin量表(mRS)0～2分，其余定义为mRS 0～1分，转归不良均定义为mRS评分≥2分
NIHSS：美国国立卫生研究院卒中量表：SD：标准差；SV：连续变异性；CV：变异系数；sICH：有症状颅内出血；HT：出血性转化；HI：出血性梗死，PH：脑实质血肿
2项研究[11,22]rtPA剂量为0.6 mg/kg，其余均为0.9 mg/kg。2项研究[11,21]静脉溶栓时间窗为3 h，5项研究[16,22,24,25,26]为4.5 h，2项研究[20,23]为6 h。9项研究使用的血压测量方案和提供的BPV指标存在差异(表1)，本研究提取的数据为24 h BPV(收缩压或脉压的SD、CV或SV)与临床转归及HT关系的OR及其95% CI。
8项研究[11,16,20,22,23,24,25,26]分析了BPV与临床转归的相关性，其中3项[16,23,26]分析了BPV与转归不良(定义为mRS评分>2分)的关系，5项研究[11,20,22,24,25]分析了BPV与转归良好(定义为mRS评分0～1分[11,20,22,24,25]或0～2分[24])的关系，在纳入分析时对转归良好相关性的OR及其95% CI进行了转换。χ2检验显示各研究结果间存在显著异质性(P<0.001，I2＝75.9%)，故采用随机效应模型，并根据各研究进行了亚组分析，亚组分析后异质性基本消失。汇总分析结果显示，急性缺血性卒中患者静脉溶栓后短时收缩压变异性(每变化10 mmHg)与远期转归不良显著相关(OR 1.55，95% CI 1.22～1.86；P<0.001；图1)。漏斗图(未提供)显示左右基本对称，呈倒漏斗形分布，无明显发表偏倚。
SD：标准差；CV：变异系数；SV：连续变异性；PPCV：脉压变异系数。汇总分析结果显示，急性缺血性卒中患者静脉溶栓后短时收缩压变异性(每变化10 mmHg；1 mmHg＝0.133 kPa)与转归不良显著相关(优势比1.55，95%可信区间1.22～1.86)
7项研究[11,16,20,21,22,24,25]分析了BPV与HT的关系，其中1项[16]认为BPV与HT无关，未提供OR及其95% CI，故对6项研究[11,20,21,22,24,25]纳入汇总分析。其中，1项研究[11]探讨了BPV与所有HT类型的关系，2项研究[11,20]探讨了BPV与HI的关系，3项研究[11,20,25]探讨了BPV与PH的关系，3项研究[22,24,25]探讨了BPV与sICH的关系。χ2检验显示各研究结果间存在显著异质性(P<0.001，I2＝77.7%)，故采用随机效应模型。按照不同HT类型及样本量进行亚组分析后，异质性基本消失。汇总分析结果显示，急性缺血性卒中患者静脉溶栓后短期收缩压变异性(每变化10 mmHg)与HT(OR 2.39，95% CI 1.71～3.35；P＝0.025)和sICH(OR 2.49，95% CI 1.39～4.39；P＝0.048)显著相关(图2，图3)。漏斗图(未提供)显示左右基本对称，但未呈倒漏斗形分布，提示存在一定的发表偏倚，可能与文献数量偏少有关。
ICH：脑出血；HI：出血性梗死；PH：脑实质血肿；sICH：有症状颅内出血；SD：标准差；CV：变异系数；SV：连续变异性；PPCV：脉压变异系数；PPSD：脉压标准差。汇总分析结果显示，短时收缩压变异性(每变化10 mmHg；1 mmHg＝0.133 kPa)与出血性转化显著相关(优势比2.39，95%可信区间1.71～3.35)，但sICH存在异质性
SD：标准差；CV：变异系数；SV：连续变异性。汇总分析结果显示，短时收缩压变异性(每变化10 mmHg；1 mmHg＝0.133 kPa)与sICH显著相关(优势比2.49，95%可信区间1.39～4.39)，但存在异质性。Kellert等(2017)的研究为大样本多中心研究，按样本量大小亚组分析后异质性消失
本汇总分析结果显示，短时BPV(每变化10 mmHg)与转归不良(OR 1.55，95% CI 1.22～1.86)和HT(OR 2.39，95% CI 1.71～3.35)显著相关。其中1项研究[23]提示溶栓后短时BPV较高的患者不易实现再灌注(OR 0.421，95% CI 0.187～0.950)。因此，急性缺血性卒中患者静脉溶栓后短时BPV增高是引起转归不良和HT的重要危险因素，有助于对患者转归进行预测。
大部分研究证实高血压与卒中转归相关，其中一些研究建议将绝对血压值降低到140～150 mmHg之间[10,12,33]。相反，几项回顾性分析却认为降低血压没有优势[5,8,34]。强化血压控制与卒中溶栓研究(Enhanced Control of Hypertension and Thrombolysis Stroke Study, NCHANTED)[35]旨在探讨早期强化降低血压(收缩压目标130～140 mmHg)与指南推荐血压控制(收缩压<180 mmHg)相比能否降低颅内出血风险及改善转归，结果预计在2018年公布。
BPV对脑组织的影响可能会因脑梗死体积等因素影响脑血管自动调节功能而有所不同[36,37]。据推测，BPV对缺血半暗带和梗死核心的影响存在潜在差异。在卒中发病后最初几个小时，缺血半暗带组织特别容易受到血压波动的影响，血压突然下降会增高进一步缺血风险，而血压突然升高会增高出血风险。由于缺乏前瞻性研究调查BPV对急性缺血性卒中患者缺血半暗带和周围组织血流供应的影响，上述假设仍然只是推理性的。而且，BPV与更长期神经功能转归之间关联的病理生理学机制仍不清楚，有待前瞻性研究进一步探讨。
在分析不同转归指标时发现不同研究之间存在一定异质性，考虑与以下因素有关：(1)研究样本量不同：9项研究样本量存在较大差异，从80例到16 434例不等；(2)研究对象不同：1项研究[23]选取大脑中动脉闭塞引起急性缺血性卒中并接受静脉溶栓治疗的患者，且提供的BPV与转归不良相关性的OR及其95% CI均来自未能实现再灌注的患者，而且显示BPV与已实现再灌注的患者转归无显著相关性，而其他8项研究对象均为所有接受静脉溶栓的卒中患者，故存在一定异质性；(3)干预措施不同：2项研究[11,22]使用的rtPA剂量为0.6 mg/kg，其余研究均为0.9 mg/kg；(4)观察和测量血压的时间和频率不同：9项研究测量血压的时间从溶栓后1 h到24 h不等，测量频率从10 min到数小时不等；(5)转归定义不同：3项[16,23,26]将转归不良定义为mRS评分>2分，4项[11,20,22,25]将转归良好定义为mRS评分0～1分，1项[24]将转归良好定义为mRS评分0～1分和0～2分并分别统计数据，本文纳入分析时对转归良好相关性的OR及其95% CI进行了转换。
本汇总分析存在下列局限性：(1)纳入文献之间存在上述异质性因素；(2)纳入文献数量相对较少，限制了统计学结果的精确度；(3)缺乏随机对照试验；(4)缺血性卒中急性期溶栓后转归与缺血半暗带、血管闭塞、侧支循环、血运重建状态和卒中病因相关，但我们的分析尚不足以探讨这些因素的影响。
现有证据表明，急性缺血性卒中患者静脉溶栓后的短时BPV较高，是引起HT和转归不良的重要危险因素。然而，目前缺乏随机对照试验，且纳入研究的数量有限，今后尚需开展高质量的大样本随机对照试验进一步论证上述观点。未来的研究应明确测量和控制急性缺血性卒中患者BPV的最佳方法，从而指导医生合理采用治疗策略。
利益冲突 无
