版权归中华医学会所有。
未经授权，不得转载、摘编本刊文章，不得使用本刊的版式设计。
除非特别声明，本刊刊出的所有文章不代表中华医学会和本刊编委会的观点。
患者女，31岁，因"健康体检发现胆总管扩张1个月"入院。2017年6月患者健康体检时B超检查提示胆囊肿大，胆囊多发结石，肝内胆管扩张，胆总管上段扩张，胰腺、脾脏等未见明显异常。患者无腹痛腹胀，无恶心呕吐，无皮肤瘙痒等不适。为求进一步诊断与治疗收入我院肝胆胰外科。
体格检查：患者一般状态良好，无皮肤巩膜黄染，腹部平软，无腹部压痛、反跳痛，无肌紧张，墨菲征阴性，肝脾肾区无叩击痛，移动性浊音阴性，肠鸣音3～5次/min。
辅助检查：血常规、肾功能、凝血、电解质等指标均正常。肝功能：ALT 54 U/L，GGT 197 U/L轻度升高，AST、TBil、IBil、Alb等均正常。肿瘤标志物：CA19-9、CEA、CA125等均正常。腹上区增强CT检查示胆总管下段富血供结节伴肝内外胆管扩张，胆囊饱满，胆囊结石(图1)。MRCP检查示胆总管下段梗阻，肝内外胆管扩张，胆囊饱满(图2)，胆囊小结石。EUS检查示胆总管中上段扩张，直径约1 cm，下段近乳头可见直径大小约1 cm低回声包块，内部回声尚均匀，包膜完整，胰管未见扩张，胰腺头颈部、钩突等未见明显异常回声。
林天宇主治医师：患者无皮肤巩膜黄染，腹部增强CT和MRCP检查示胆总管下段梗阻，胆总管下段占位性病变，肝内外胆管扩张。结合患者病史，增强CT检查包块强化明显等，胆管下段占位性病变，胆管癌不除外。
蒋桂星副主任医师：患者年轻女性，健康体检发现胆管扩张就诊，结合CT和EUS检查结果考虑胆总管下段肿瘤，癌不除外，建议手术探查。
吴峥嵘副主任医师：患者CT检查示胆总管下段富血供结节伴肝内外胆管扩张，胆管导管内乳头状瘤较神经内分泌瘤可能性大。患者年轻，结合病史及辅助检查，胆管癌可能性较小，如为良性或交界性肿瘤可行单纯包块局部切除术或保留十二指肠的胰头切除术。
曹利平主任医师：患者影像学检查提示胆管下段富血供结节，包块包膜完整、边界清楚，从影像学看胆管癌可能小。治疗上建议手术探查，患者年轻，在完整切除包块的前提下尽可能采用微创手术方式，减少手术创伤。术中可考虑胆道镜探查行活组织检查，如活组织检查困难可行单纯胆总管包块切除送术中冷冻切片病理学检查，术中注意保护胰管，为便于术中辨认胰管和避免胰管损伤可考虑术前ERCP预先留置胰管支架。根据术中冷冻切片病理学检查结果必要时行根治性胰十二指肠切除术。
患者和家属术前签署手术知情同意书。根据术前讨论意见，术前预先ERCP留置胰管支架，并于2017年8月行剖腹探查，术中见胆囊肿大，胆总管扩张，肝脏无明显胆汁淤积，肝十二指肠韧带、肝总动脉周围未见明显肿大淋巴结，打开Kocher切口后探查胰头部未触及明显质地坚硬包块，切除胆囊，切开胆总管前壁置入胆道镜见胆总管下段黏膜光滑，管腔狭窄，活组织检查困难，遂术中B超检查定位，B超检查示胆总管胰腺段可见一直径大小约1 cm包块，遂切开胆管包块正上方部分胰腺组织，完整切除包块(图3，图4)，包块及包块上、下胆管切缘送术中冷冻切片病理学检查。病理学检查示：胆总管下段包块呈单排索条或巢团状长，神经内分泌肿瘤不能除外，待常规及免疫组织化学染色检测进一步明确；胆管上、下切缘阴性。术中和家属沟通后，行胆总管胰腺段包块切除＋胆囊切除＋胆肠Roux-en-Y吻合术和肝十二指肠韧带及肝总动脉旁淋巴结清扫术。术后病理学检查示：包块大小1.0 cm×1.0 cm×0.7 cm，神经内分泌肿瘤(G1级)，核分裂1个/10个高倍视野。包块上、下胆管切缘阴性，肝十二指肠韧带、肝总动脉旁淋巴结未见肿瘤转移。免疫组织化学染色检查：嗜铬粒蛋白A(chromogranin A，CgA)阳性、突触膜蛋白(synaptophysin，Syn)阳性、CD56阳性、神经元特异性烯醇化酶(neurone specific enolase，NSE)部分阳性、细胞角蛋白-low阳性、细胞角蛋白-pan弱阳性、Ki-67阳性细胞数>1%、GATA结合蛋白3阴性、白细胞共同抗原阴性、同源异型框转录因子灶性阳性。患者术后出现胰瘘，每日引流量约60～80 mL，淀粉酶>10 000 IU/L，术后3周无明显液体引出拔除引流管，术后3个月胃镜下拔除胰管支架。术后随访半年余，肿瘤无复发，患者无明显不适。
胆管神经内分泌肿瘤为原发于胆道的神经内分泌肿瘤，极其罕见，据报道其发生率在消化系统肿瘤中占0.32%，在所有患者中占0.2%～2.0%[1,2,3]。胆管神经内分泌肿瘤可发生于肝外胆管的任何部位，肝总管和远端胆总管较为常见，其次是胆总管中段、胆囊管和近端胆总管[3]。
据文献报道胆管神经内分泌肿瘤好发于女性，男女比例1.0∶1.6，好发年龄为50～60岁[3]。胆管神经内分泌肿瘤的发病机制不明，在胆管结石和胆道先天异常等引起的慢性炎症所致的胆道黏膜细胞肠上皮化生中可检测到神经内分泌细胞，这可能是胆管神经内分泌肿瘤发展的初始步骤[4]。胆管神经内分泌肿瘤早期缺乏特异的临床症状，症状主要取决于肿瘤大小、位置、对邻近组织的侵袭或远处转移情况，腹上区不适、疼痛以及黄疸是患者就诊的主要原因，其中梗阻性黄疸为首发症状最常见[5,6,7]。胆管神经内分泌肿瘤多为无功能，少数具有内分泌功能，功能性神经内分泌肿瘤能分泌多种激素和多肽类物质，如血清素、胰岛素、血管活性肠肽、胃泌素等，可直接引起相关临床症状，如面色潮红、腹泻、痉挛性腹痛等，具有类癌综合征的特征。因此，当患者出现梗阻性黄疸症状就诊时，可追问是否伴有类癌综合征症状，有助于此病诊断[8]。本例患者健康体检时发现，无黄疸、无腹痛等不适。
实验室和影像学检查有助于肿瘤定位和定性。肿瘤标志物如AFP、CEA、CA19-9、CA125针对胆管神经内分泌肿瘤无特异性，故胆管神经内分泌肿瘤很难术前确诊[10]。血清CgA是诊断神经内分泌肿瘤最有效的肿瘤标志物，可以指导治疗、评估疗效，并可用于肝转移患者的随访[11]。B超检查缺乏特异性表现，可作为初步筛查。增强CT检查动脉期包块表现为富血供，强化程度高于或等于肝实质，静脉期强化程度等于或低于肝实质。MRI、MRCP检查有助于判断肿瘤类型，在T1加权像肿瘤信号低于肝实质，T2加权像肿瘤信号高于肝实质，弥散加权成像肿瘤信号高于肝实质，动脉期肿瘤信号低于或等于肝实质，静脉期肿瘤信号低于肝实质。CT、MRI检查包块常表现为胆管的圆形或类圆形软组织包块，边界清晰，包膜光滑完整，这是与胆管癌的不同之处。ERCP检查有助于明确肿瘤在胆管中位置，可行胆管包块活组织检查，但胆管神经内分泌肿瘤位于黏膜下，假阴性率较高，且ERCP为有创操作可诱发胰腺炎等，并不作为首选。
术后病理学检查和免疫组织化学染色检查是确诊胆管神经内分泌肿瘤的主要手段，检查项目包括NSE、CgA、Syn等[12]。NSE的特异性较差，阳性率高，CgA广泛存在于神经内分泌细胞和神经内分泌肿瘤中，而在非神经内分泌组织中未发现，但在一些分化较差的神经内分泌肿瘤中表达较弱，Syn存在于神经内分泌细胞和分化好的神经内分泌肿瘤中，而在非此类肿瘤中未检测到，因此，诊断神经内分泌肿瘤灵敏度强，特异度高，3种方法常联合应用。本例患者CgA阳性、Syn阳性，NSE部分阳性，确诊为胆管神经内分泌肿瘤。2010版WHO神经内分泌肿瘤分级强调肿瘤细胞的分化程度依据核分裂象数和(或)Ki-67指数增殖活性可以将胆管神经内分泌肿瘤分为3级：G1级(低级)：核分裂象<2个/10个高倍视野和(或)Ki-67指数≤2%；G2级(中级)：核分裂象(2～20)个/10个高倍视野和(或)Ki-67指数3%～20%；G3级(高级)：核分裂象>20个/10个高倍视野和(或)Ki-67指数>20%[9]。其中G1、G2级为神经内分泌瘤，G3级为神经内分泌癌。本例患者核分裂象1个/10个高倍视野，Ki-67指数(1%阳性)，为神经内分泌瘤G1级。
目前尚无针对胆管神经内分泌肿瘤的治疗指南，笔者认为可参考借鉴胆管癌的治疗原则，根治性切除是首选治疗方法。文献报道胆管神经内分泌肿瘤5年生存率可达67%，即使出现转移，2年生存率也可达60%[14]。手术范围包括病变胆管切除联合淋巴结清扫，应保证切缘阴性，手术方式根据肿瘤位置及有无转移可选择局部胆管肿瘤切除术、胰十二指肠切除术等，术中快速冷冻切片病理学检查有利于判断肿瘤范围、浸润深度，为手术方式及手术切除范围提供重要依据。对发生局灶肝转移者，可尝试部分肝切除术，尽量切除原发灶及转移灶，不能切除者可考虑选择TACE、RFA治疗等。胆管神经内分泌肿瘤根治性切除术后的辅助治疗，目前尚无高级别的循征学证据，可参照胰腺神经内分泌肿瘤采用的辅助治疗原则，不推荐对根治术后的G1和(或)G2级患者进行辅助性药物治疗。对于根治术后的G3级患者，可根据手术情况决定是否行辅助全身治疗和(或)局部放射治疗[11]。目前可用的辅助性治疗手段包括：全身化疗(根据NCCN指南，参照小细胞肺癌化疗方案)、生长抑素、靶向治疗及放疗等[15]。对无法手术切除的晚期患者，可行胆道外引流术、胆管内支架置入术，以解除胆道梗阻、改善生命质量[16]。本例患者为年轻女性，与患者及家属充分沟通后，笔者在确保完整切除包块，肿瘤切缘阴性的前提下尽可能的微创减少手术创伤，遂行胆管胰腺段包块切除联合肝十二指肠韧带及肝总动脉旁淋巴结清扫，术后患者恢复良好，预后有待进一步随访。
综上，胆管神经内分泌肿瘤相对罕见，无特异性临床表现和影像学特征，术前确诊较为困难，应充分的术前评估，制订合理的手术方案，可避免误诊、漏诊的发生。目前根治性手术切除仍是治疗该疾病的主要手段。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
