探讨MRI检查在英夫利昔单克隆抗体(IFX)联合挂线治疗克罗恩病肛瘘疗效评估中的应用价值，并分析深度愈合的影响因素。
采用回顾性病例对照研究。收集2010年8月至2016年10月南京中医药大学附属医院收治的57例行IFX联合挂线治疗克罗恩病肛瘘患者的临床资料；男39例，女18例；年龄为(24±9)岁，年龄范围为14～58岁。57例患者术前及术后均行MRI检查。观察指标：(1)随访情况。(2)克罗恩病肛瘘深度愈合的影响因素分析。采用门诊或住院复查方式进行随访，了解患者临床愈合情况。随访时间截至2017年10月。正态分布的计量资料以Mean±SD表示，偏态分布的计量资料以M(范围)表示。计数资料以绝对数或百分比表示。单因素分析采用χ2检验，将P<0.15的因素纳入多因素分析，多因素分析采用Logistic回归模型。
(1)随访情况：57例行IFX联合挂线治疗克罗恩病肛瘘患者均获得随访，随访时间为(40±24)个月。57例患者随访期间，临床应答24例，临床长期愈合33例。24例临床应答患者中，术后MRI检查示均有T2加权成像(T2WI)瘘管高信号。33例临床长期愈合患者中，16例术后MRI检查示T2WI瘘管高信号消失，被纤维化组织替代，达到深度愈合；17例虽无临床症状，但术后MRI检查示T2WI仍存在瘘管高信号，未达到深度愈合。(2)克罗恩病肛瘘深度愈合的影响因素分析。单因素分析结果显示：瘘管范围是影响克罗恩病肛瘘深度愈合的相关因素(χ2＝4.312，P<0.05)。多因素分析结果显示：瘘管数目为单条且有分支，IFX维持治疗≤3次是克罗恩病肛瘘深度愈合的独立危险因素(比值比＝4.377，4.296，95%可信区间为1.124～17.043，1.158～15.940，P<0.05)；瘘管范围位于肛提肌下方是克罗恩病肛瘘深度愈合的独立保护因素(比值比＝0.182，95%可信区间为0.041～0.815，P<0.05)。
IFX联合挂线治疗克罗恩病肛瘘，临床长期愈合的患者并未全部达到深度愈合，需经MRI检查进一步评估其愈合情况。瘘管数目为单条且有分支，IFX维持治疗≤3次是克罗恩病肛瘘深度愈合的独立危险因素，瘘管范围位于肛提肌下方是克罗恩病肛瘘深度愈合的独立保护因素。
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克罗恩病是一种原因不明的肠道炎症性疾病，可累及从口腔至肛门的任何消化道部位[1]。克罗恩病进展过程中，35%～45%的患者发生肛周病变，其中肛瘘最为常见[2,3]。克罗恩病肛瘘严重降低了患者的生命质量，其治疗依然是很大挑战[4]。临床上根据瘘管分泌物评估克罗恩病肛瘘的愈合程度并不准确[5]。临床愈合的患者影像学检查仍可能存在持续活动的瘘管。欧洲克罗恩病和炎症性肠病组织(ECCO)指南推荐MRI检查作为评估克罗恩病肛周首选影像学检查，除了诊断初始需立即引流的患者外，伴有肛周病变的克罗恩病患者均应行MRI检查[6]。目前对临床长期愈合的克罗恩病肛瘘患者是否达到深度愈合及影响深度愈合相关因素的研究尚少。本研究回顾性分析2010年8月至2016年10月我院收治的57例行英夫利昔单克隆抗体(infiximab，IFX)联合挂线治疗克罗恩病肛瘘患者的临床资料，探讨MRI检查在IFX联合挂线治疗克罗恩病肛瘘疗效评估中的临床价值及深度愈合的影响因素分析。
采用回顾性病例对照研究方法。收集57例行IFX联合挂线治疗克罗恩病肛瘘患者的临床资料，男39例，女18例；年龄为(24±9)岁，年龄范围为14～58岁。57例患者中，腹部手术史3例，肛周手术史30例。57例患者术前肠镜检查示：肠道病变位于回结肠40例，结肠7例，回肠10例；伴活动性直肠炎24例，伴狭窄18例，伴内瘘1例。57例患者术前MRI检查(据Park′s分类)示：括约肌间瘘7例、括约肌上方瘘16例(图1A、图1B)、经括约肌瘘27例(图2A、图2B)、括约肌外侧瘘8例；多发瘘管11例，存在支管28例，瘘管位于肛提肌下方34例；伴肛周脓肿38例，伴直肠受累19例。本研究通过我院医学伦理委员会审查批准，批号为2017NL-049-02。患者或家属签署知情同意书。
纳入标准：(1)接受IFX联合挂线治疗。(2)术前和术后末次随访(>1年)行MRI检查。(3)临床资料完整。
排除标准：(1)非克罗恩病肛瘘。(2)未接受IFX联合挂线治疗或手术治疗。(3)临床资料缺失。
临床评估由专业从事炎症性肠病研究的结直肠外科主任医师进行，同一患者的临床检查均由同一名医师执行。MRI图像由两位对患者临床信息不知情的胃肠放射科主任医师读片。
应用8通道相控阵体线圈检查(GE Ptima60 1.5T超导型)。患者取仰卧位，线圈中心位于耻骨联合处，中轴位片与肛管垂直，冠状位和矢状位切片与肛管直肠轴线平行。横截面、矢状面和冠状面进行T1、T2加权成像(T2 weighted imaging，T2WI)序列和脂肪抑制序列。
行硬膜外麻醉成功后，患者取俯卧折刀位。根据术前MRI检查和术中探查结果，手术采取保留括约肌松弛挂线引流术。术中充分处理内口，主管道与内口之间应用橡皮筋挂线引流，搔刮清除支管内肉芽组织并达到充分引流，肛提肌上方瘘管搔刮后深部置入硅胶管联合橡皮筋松弛挂线引流。术后用甲硝唑溶液冲洗伤口，每天清洁换药。肛提肌上方引流管2周后去除；创面肉芽组织生长良好，挤压无分泌物，冲洗瘘道或牵拉橡皮筋存在阻力时，逐步拆除橡皮筋。
患者应用IFX诱导治疗(5 mg/kg，0、2、6周)，之后行IFX维持治疗(5 mg/kg，每8周1次)。
观察指标：(1)随访情况。临床应答情况、临床长期愈合情况、术后MRI检查情况。(2)克罗恩病肛瘘深度愈合的影响因素分析：性别、年龄、初始C反应蛋白、手术史、直肠炎、瘘管数目、瘘管位置、瘘管范围、空腔或脓肿、直肠受累、IFX维持治疗、T2WI高信号。
评价标准：Park′s分类包括括约肌间瘘、括约肌上方瘘、经括约肌瘘、括约肌外侧瘘[7]。临床应答，临床评估瘘管分泌物或外口数量减少>50%[8]。临床长期愈合：随访时间>1年、瘘管无分泌物或疼痛、外口闭合、无明显内口、无脓肿、未再行挂线引流术[9]。深度愈合：末次随访MRI检查示T2WI序列瘘管高信号消失，低信号的纤维化组织替代原有高信号。
采用门诊或住院复查方式进行随访，了解患者临床愈合情况。随访时间截至2017年10月。
应用SPSS 23.0统计软件进行分析。正态分布的计量资料以Mean±SD表示，偏态分布的计量资料以M(范围)表示。计数资料以绝对数或百分比表示。单因素分析采用χ2检验，将P<0.15的因素纳入多因素分析，多因素分析采用Logistic回归模型。P<0.05为差异有统计学意义。
57例行IFX联合挂线治疗克罗恩病肛瘘患者均获得随访，随访时间为(40±24)个月。57例患者随访期间，临床应答24例，临床长期愈合33例。24例临床应答患者中，术后MRI检查示均有T2WI瘘管高信号。33例临床长期愈合患者中，16例术后MRI检查示T2WI瘘管高信号消失，被纤维化组织替代，达到深度愈合(图1C、图1D，图2C、图2D)；17例虽无临床症状，但术后MRI检查示T2WI仍存在瘘管高信号，未达到深度愈合。
单因素分析结果显示：瘘管范围是影响克罗恩病肛瘘深度愈合的相关因素(P<0.05)。而性别、年龄、初始C反应蛋白、手术史、直肠炎、瘘管数目、瘘管位置、空腔或脓肿、直肠受累、IFX维持治疗、T2WI高信号不是影响克罗恩病肛瘘深度愈合的相关因素(P>0.05)。见表1。
影响57例行英夫利昔单克隆抗体联合挂线治疗克罗恩病肛瘘患者深度愈合的单因素分析
影响57例行英夫利昔单克隆抗体联合挂线治疗克罗恩病肛瘘患者深度愈合的单因素分析
| 临床病理因素 | 赋值 | 深度愈合(例) | 未深度愈合(例) | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 性别 | ||||||
| 男 | 1 | 12 | 27 | 0.446 | >0.05 | |
| 女 | 0 | 4 | 14 | |||
| 年龄(岁) | ||||||
| ≤24 | 1 | 11 | 26 | 0.144 | >0.05 | |
| >24 | 0 | 5 | 15 | |||
| 初始C反应蛋白(mg/L) | ||||||
| >8 | 0 | 10 | 9 | 1.435 | >0.05 | |
| ≤8 | 1 | 6 | 32 | |||
| 手术史 | ||||||
| 无 | 1 | 8 | 18 | |||
| 腹部手术 | 2 | 0 | 3 | 1.834 | >0.05 | |
| 脓肿引流 | 3 | 6 | 12 | |||
| 肛瘘切开 | 4 | 2 | 8 | |||
| 直肠炎 | ||||||
| 否 | 0 | 13 | 25 | 2.129 | >0.05 | |
| 是 | 1 | 3 | 16 | |||
| 瘘管数目 | ||||||
| 单条，无分支 | 1 | 8 | 10 | |||
| 单条，有分支 | 2 | 7 | 21 | 4.483 | >0.05 | |
| 多条 | 3 | 1 | 10 | |||
| 瘘管位置 | ||||||
| 括约肌间瘘 | 1 | 3 | 4 | |||
| 括约肌上方瘘 | 2 | 4 | 12 | 1.877 | >0.05 | |
| 经括约肌瘘 | 3 | 8 | 19 | |||
| 括约肌外侧瘘 | 4 | 1 | 7 | |||
| 临床病理因素 | 赋值 | 深度愈合(例) | 未深度愈合(例) | χ2值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 瘘管范围 | ||||||
| 肛提肌下 | 0 | 13 | 21 | 4.312 | <0.05 | |
| 肛提肌上 | 1 | 3 | 20 | |||
| 空腔或脓肿 | ||||||
| 否 | 0 | 8 | 11 | 2.780 | >0.05 | |
| 是 | 1 | 8 | 30 | |||
| 直肠受累 | ||||||
| 否 | 0 | 13 | 25 | 2.129 | >0.05 | |
| 是 | 1 | 3 | 16 | |||
| IFX维持治疗(次) | ||||||
| >3 | 0 | 6 | 27 | 3.796 | >0.05 | |
| ≤3 | 1 | 10 | 14 | |||
| T2WI高信号 | ||||||
| 无 | 1 | 1 | 1 | |||
| 轻度 | 2 | 5 | 6 | 2.745 | >0.05 | |
| 显著 | 3 | 10 | 34 | |||
注：IFX为英夫利昔单克隆抗体；T2WI为T2加权成像；aP>0.05但<0.15
多因素分析结果显示：瘘管数目为单条且有分支，IFX维持治疗≤3次是克罗恩病肛瘘深度愈合的独立危险因素(P<0.05)；瘘管范围位于肛提肌下方是克罗恩病肛瘘深度愈合的独立保护因素(P<0.05)。见表2。
影响57例行英夫利昔单克隆抗体联合挂线治疗克罗恩病肛瘘患者深度愈合的多因素分析
影响57例行英夫利昔单克隆抗体联合挂线治疗克罗恩病肛瘘患者深度愈合的多因素分析
| 临床病理因素 | b值 | 标准误 | Wald值 | 比值比 | 95%可信区间 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|---|
| 瘘管数目 | 2.399 | 1.200 | 3.996 | 4.377 | 1.124～17.043 | <0.05 |
| 瘘管范围 | －1.701 | 0.763 | 5.160 | 0.182 | 0.041～0.815 | <0.05 |
| IFX维持治疗 | 1.458 | 0.669 | 4.748 | 4.296 | 1.158～15.940 | <0.05 |
注：IFX为英夫利昔单克隆抗体
目前临床评估克罗恩病肛瘘治疗效果主要有肛周克罗恩病活动指数和肛瘘分泌物评估。这两种临床评估方法的主要缺点是药物治疗(尤其是生物制剂)能够促使瘘管分泌物减少，肛瘘外口闭合，然而近端或深部仍可能存在活动性瘘管[10,11]。研究报道显示：获得临床愈合的克罗恩病肛瘘患者超声检查显示仅18%的瘘管处于静止期[12]。影像学检查示瘘管存在高信号可能是克罗恩病肛瘘获得临床愈合后仍然高复发的主要原因。MRI影像学检查证实：抗TNF治疗并获得临床愈合与肛瘘深度愈合之间存在显著延迟(12个月)[10]。MRI检查被视为评估肛瘘的金标准，可更准确地评估肛瘘深部治愈情况。
本研究结果显示：IFX联合挂线治疗克罗恩病肛瘘患者中>50%的患者能够维持临床长期愈合，但临床长期愈合中仅48.5%(16/33)患者MRI检查时达到深度愈合。Ng等[13]报道26例应用IFX(19例)或阿达木单克隆抗体(7例)治疗克罗恩病肛瘘患者，46%的患者治疗后达到临床愈合，随访18个月后仅30%的患者达到深度愈合。一项前瞻性研究结果表明：维持性抗TNF治疗49例克罗恩病肛瘘患者随访40个月后，53.1%(26/49)达临床长期愈合，仅32.7%(16/49)达深度愈合[8]。
Thomassin等[9]的研究结果显示：直肠炎是克罗恩病肛瘘深度愈合的唯一相关因素。直肠炎的存在与肛瘘治疗和预后高度相关[14]。Panés和Rimola[11]的研究结果表明：与无直肠受累比较，直肠受累与直肠高切除率相关(4.0%～13.6%比29.0%～77.6%)，活动性直肠炎是瘘管愈合率降低、复发率升高的独立预测因素。本研究结果显示：瘘管有分支是深度愈合的独立危险因素，瘘管位于肛提肌下方是深度愈合的独立保护因素，瘘管无分支且位于肛提肌下方更易达到深度愈合。
Jones和Finlayson[15]回顾性研究分析了美国1993—2004年73 004例住院患者。其研究结果表明：应用IFX并不能降低克罗恩病肛瘘的手术率，反致肛周脓肿引流手术增加了3倍。约11%患者在抗TNF治疗期间发生肛周脓肿[16]。Poritz等[17]及Osterman和Lichtenstein[18]认为：IFX能够促使肛瘘外口过早闭合，导致深部瘘管引流不彻底，增加感染的风险。然而，多项研究结果证实：IFX和阿达木单克隆抗体长期维持治疗能够增加瘘管的长期愈合率[19,20]。2018年克罗恩病肛瘘临床治疗指南的多伦多共识推荐对抗TNF治疗获得临床缓解的肛瘘患者继续应用IFX维持治疗[21,22]。本研究的多因素分析结果显示：IFX维持治疗≤3次是克罗恩病肛瘘深度愈合的独立危险因素。联合治疗并继续应用IFX长期维持治疗，可以有效避免局部感染发生并优化疗效。
综上，本研究结果表明：IFX联合挂线治疗克罗恩病肛瘘，临床长期愈合的患者并未全部达到深度愈合，需经MRI检查进一步评估其愈合情况。瘘管数目为单条且有分支，IFX维持治疗≤3次是克罗恩病肛瘘深度愈合的独立危险因素；瘘管范围位于肛提肌下方是克罗恩病肛瘘深度愈合的独立保护因素。但本研究存在一定的局限性，尚需多中心、大样本临床研究结果证实。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
