阿德福韦酯是合成的无环腺嘌呤核苷(酸)类药物，对HBV野毒株和拉米夫定、替比夫定、恩替卡韦的耐药株均能发挥有效的抑制作用^[1,2,3]。阿德福韦酯经肾小球滤过和肾小管主动分泌的方式由肾脏排泄，以血肌酐升高和血磷降低为主要特征的肾功能损害成为阿德福韦酯长期治疗的关注热点。本研究对阿德福韦酯治疗2年的慢性乙型肝炎(CHB)患者的肾脏安全性进行回顾性分析，现报道如下。

目前在中国已上市的抗HBV的核苷(酸)类药物中，阿德福韦酯是唯一与其他核苷(酸)类药物无交叉耐药位点的药物，其抗HBV治疗的有效性已在临床实践中得到证实^[1,2,3]。阿德福韦酯通过肾脏排出体外，长期应用存在潜在的肾脏损害风险。因此，长期应用阿德福韦酯治疗的患者其肾脏安全性一直是临床医师关注的焦点之一。

本研究结果显示，阿德福韦酯初治CHB患者2年并未导致明显的肾功能损害。阿德福韦酯治疗104周血肌酐中位值比基线水平升高1.591 μmol/L，但差异无统计学意义，且经确认的血清肌酐异常发生率低，仅有1例患者在104周连续2次检测到血肌酐轻度升高，2年内无一例患者出现血肌酐升高≥44.2 μmol/L。治疗中经确认的血磷异常降低的发生率仅为0.8%，均为1级或2级，无一例患者被确认发生3或4级血磷下降。血磷水平呈现出随着治疗时间延长而逐渐下降的趋势，但这些低血磷患者均表现为轻度的血磷降低，无伴随临床症状，且无一例患者因为低磷血症而调整治疗方案。本研究进一步对血磷异常下降的病例进行分析，结果显示，治疗104周累计确认的8例发生血磷下降的患者中，有3例患者在基线时即检出血磷1级或2级降低，另5例患者仅在一个或两个检测时间点被确认血磷下降，但这些患者并未呈现出血磷随着治疗时间的延长而持续进一步下降，更无一例患者在阿德福韦酯治疗2年内出现血磷下降至0.4845 mmol/L水平以下。也就是说，治疗中患者出现的低磷血症均表现为轻度的、无症状的、一过性的变化，这种血磷的变化是可逆的。这一研究结果与阿德福韦酯治疗慢性HBV感染64周的三期临床试验结果相似^[5]。

血肌酐与肾小球滤过率有关，当肾脏损害持续存在并进一步加重后可能会出现血肌酐的明显改变，而血磷下降是由于阿德福韦酯在体内快速转化为阿德福韦后主要经肾排出，作用于近曲小管，影响近曲小管的重吸收功能，致使对磷的重吸收减少的结果。近几年已有一些研究证实阿德福韦酯常规治疗剂量长期应用能够引起肾功能损害^[6,7,8]，而且关于阿德福韦酯治疗中低磷血症相关的范可尼综合征也偶见报道^[9,10]。阿德福韦酯治疗中患者肾功能的变化受到多个因素的影响。首先，阿德福韦酯对肾功能的影响且呈剂量相关性^[5]。Izzedine等^[5]研究了不同剂量的阿德福韦酯(10 mg和30 mg)治疗48周对CHB患者肾功能的影响，结果阿德福韦酯10 mg组治疗后血肌酐和血磷水平与基线相比较均无变化，而阿德福韦酯30 mg组治疗后血肌酐水平升高0.2 mg/dL(17.68 μmol/L)，血磷水平降低了0.1 mg/dL(0.032 mmol/L)。其次，基线年龄和基线肾功能与治疗后肾功能损害密切相关^[11,12]。阿德福韦酯治疗过程中性别(男性)、年龄(>50岁)、基线肾功能(轻度损害)及肝硬化等是肾功能受损的独立预测因素，且高血压、糖尿病等基础性疾病会增加阿德福韦酯治疗中的肾功能损害风险^[12,13]。

来自国外两个阿德福韦酯单药治疗疗程分别为1年和5年的注册临床研究结果显示分别有0和3%的患者发生血肌酐升高>0.5 mg/dL(44.2 μmol/L)^[14,15]，而日本学者对292例拉米夫定耐药患者联合阿德福韦酯治疗的肾脏安全性研究结果显示，5.2%患者治疗后(中位治疗时间64.3个月)出现持久的血磷降低^[13]。该研究中患者的基线年龄为47岁，且有22.9%的患者有肝硬化，16.4%的患者有肝癌或肝癌史，约20%的患者有糖尿病或高血压。本研究血肌酐升高或血磷下降的发生率与已有文献数据相比偏低，这可能与本研究入选患者基线年龄较轻、疾病进展轻、基线肾功能较好、治疗时间较短等因素有关。因此，虽然本研究结果提示中国CHB患者服用阿德福韦酯单药治疗2年的肾脏毒性并非十分明显，但在应用阿德福韦酯抗病毒治疗前应充分考虑患者的年龄、基线肾功能、基础疾病等情况，并在长期治疗中密切监测肾功能，必要时调整治疗方案。