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嗜血细胞综合征(Hemophagocytic syndrome，HPS)是由单核巨噬细胞系统过度激活进而吞噬自身血细胞而导致的临床综合征。成人HPS往往继发于严重感染或恶性肿瘤，病情凶险，预后极差，对于原发疾病的早期识别和诊断是治疗成功的关键[1]。免疫功能正常宿主肺隐球菌病的报道并不少见，患者往往无明确的病原接触史，肺部影像学无特异性，易误诊为肺癌、肺结核等，而严重肺隐球菌病继发嗜血细胞综合征鲜见报道[2]。本文报道一例影像学类似结核的侵袭性支气管肺隐球菌病继发嗜血细胞综合征的病例，供临床医师借鉴。
患者男，21岁，因"咳嗽、咳痰1月余，发热1周"于2014年3月27日入院。患者入院前1个月无明显诱因出现咳嗽、咳痰，一周前出现畏寒发热，体温最高39℃，发热无明显规律，无胸痛、咯血、胸闷气促、头晕头痛等不适症状。当地医院胸部CT示右肺门旁可见斑片状密度增高影，右下支气管变细。查肝功能示丙氨酸转氨酶(ALT)154 U/L、天冬氨酸转氨酶(AST)209 U/L。血常规示：白细胞(WBC)4.9×109/L，中性粒细胞0.85，血红蛋白(Hb)121g/L，血小板(PLT)195×109/L。气管镜检查示右支气管各叶段黏膜表面覆盖大量白色干酪样坏死组织，右中叶外侧段开口狭窄。气管镜毛刷涂片未找到肿瘤细胞及抗酸杆菌。当地医院予抗感染治疗1周(具体药物不详)，症状未见好转，仍持续发热，遂转来我院。患者既往体健，无烟酒嗜好，否认饲养鸽子、宠物等，否认肝炎等传染病史。否认家族遗传性疾病史。入院时体格检查：体温36.9℃，脉搏78次/min，呼吸20次/min，血压106 / 64 mmHg (1 mmHg＝0.133 kPa)，神志清，精神稍软，口唇无紫绀，口腔黏膜及舌面均可见广泛黏膜白斑，浅表淋巴结未及肿大，颈软，颈静脉无怒张，胸廓无畸形，双肺呼吸音粗，叩诊清音，两肺未闻及干湿啰音，心脏听诊无异常，腹部检查无异常，神经系统检查阴性。双手指甲均可见灰指甲。查血常规：WBC 4.5×109/L，中性粒细胞0.94，Hb 119 g/L，PLT 80×109/L。红细胞沉降率(ESR)6.00 mm/1 h。C–反应蛋白(CRP)81.88 mg/L，凝血常规提示纤维蛋白原241 mg/dl，肝功能提示直接胆红素11.5 μmol/L，白蛋白23.2 g/L，ALT 186 U/L，AST 362 U/L，转铁蛋白1.31 g/L，自然杀伤细胞(NK)细胞CD16＋56 2.17%。肿瘤系列、甲状腺功能、风湿全套等检查均未见明显异常。 HBsAg、抗–HBe、抗–HBc均阴性。HIV、梅毒抗体阴性，肺炎支原体、衣原体抗体阴性，血抗核抗体谱、血抗中性粒细胞抗体(ANCA)系列无异常。真菌(1，3)–β–D葡聚糖28 pg/mL，肝脏彩超提示左肝增大、脾肿大。考虑真菌感染。3月28日开始予"氟康唑针0.2 g，1次/d"覆盖白色假丝酵母菌、新型隐球菌治疗，并抽血培养。3月29日患者仍有高热，体温最高39℃，并出现咯血，精神极软，粪便常规提示真菌(＋＋)，因"氟康唑"抗真菌治疗疗效不佳，且当地气管镜活检病理报告"肉芽肿性炎"，遂选择了诊断性抗结核治疗。考虑到患者肝功能异常，给予"乙胺丁醇、链霉素、左氧氟沙星"个体化方案，并加强护肝治疗。3月30日，患者仍高热，体温最高39.3℃，复查血常规：WBC 4.2×109/L，中性粒细胞0.935，淋巴细胞0.380，Hb 109 g/L，PLT 49×109/L，超敏CRP 70.00 mg/L，予输注血浆加强支持治疗，并进行血培养。3月31日，患者持续高热，血培养提示人葡萄球菌人亚种，葡萄球菌检测(＋)，耐甲氧西林凝固酶阴性，故加用替考拉宁覆盖阳性球菌，同时进行骨髓检查。4月1、2日，支气管镜检查提示"隆突上方见多个黏膜小结节，右侧壁见一些白色坏死物附壁；右主、右上叶及右中间支气管见广泛白色坏死物及淡黄色痰痂样坏死物附壁"。气管镜刷检、灌洗液及痰涂片均未找到抗酸杆菌；外周血结核分枝杆菌感染T淋巴细胞斑点试验阴性，骨髓常规提示"巨核细胞数量中等，功能差"。涂片可见巨噬细胞，部分有吞噬红细胞、白细胞和血小板现象(图1)。行肺部增强CT检查示两肺见斑点斑片状高密度影，形态不一，边界欠清，部分肺野实变，实变部分增强扫描呈中度强化；右下纵隔脊柱旁见直径约40 mm低密度影，边界清楚，内部密度均匀，CT值约为38 HU，占位效应明显，增强扫描轻度强化(图2)。血液科会诊根据患者骨髓涂片可见巨噬细胞吞噬血细胞现象，结合病史及其他实验室检查结果诊断"继发性嗜血细胞综合征"，原发病考虑重症感染可能性大。此时所有证据基本排除了结核感染的可能性，于是停用诊断性抗结核治疗。4月4日，气管镜下钳检组织病理返回提示"黏膜慢性肉芽肿性炎伴坏死，抗酸染色(–)、PAS染色(＋)、PAM染色(＋)，考虑隐球菌病"(图3)，予伏立康唑抗真菌治疗后患者体温逐渐恢复正常，咳嗽及痰中带血症状好转，治疗2周复查胸部CT提示病灶较前有所吸收，治疗2个月复查胸部CT提示病灶较前明显吸收(图4)。患者后续"伏立康唑片"口服6月，停药后随访3月病情稳定。
HPS可分为两大类，一类为原发性或家族性，为常染色体隐性遗传病，多发生于儿童，其发病和病情加剧常与感染有关；另一类多发生于成人，继发于感染性疾病或恶性肿瘤[3]。按"HLH–2004"国际组织建议的标准[4,5]，本例患者持续发热7 d以上，伴有脾大、血细胞减少、低纤维蛋白原血症，自然杀伤细胞活性降低，铁蛋白>500 μg/L及骨髓中发现嗜血细胞而无恶变依据。气管镜发现支气管内广泛病变，肺部CT提示两肺感染病变，病理提示隐球菌病。根据患者病史、实验室检查依据，诊断支气管肺隐球菌病继发HPS基本明确。
肺侵袭性真菌病的排名前五位依次为"肺曲霉病、肺假丝酵母菌病、肺隐球菌病、肺孢子菌病、肺毛霉病"[6]。相比较肺曲菌病和肺假丝酵母菌病，肺隐球菌病患者发病年龄轻，社区发病更多见，较少伴有基础疾病与免疫功能低下 [6]，该病例具有以上特征，而侵袭性肺曲霉病多发生于有宿主因素的人群，鉴于免疫正常人群肺假丝酵母菌病和隐球菌病屡有报道[7,8]，所以考虑该患者假丝酵母菌病及隐球菌病可能性更大。结合患者查体发现"口腔黏膜大量白斑"，起初考虑"假丝酵母菌病"可能性大，但氟康唑治疗后病情未见明显好转，考虑原因如下：指南推荐氟康唑无论用于假丝酵母菌肺炎或是隐球菌肺炎的剂量为400 mg，1次/d，静脉滴注(首剂加倍)；若病情重，可联合5–胞嘧啶静脉滴注并延长疗程[8]。可见该患者的用药剂量偏低，疗效不明显，对诊断造成了干扰。这提示我们，临床经验性考虑"侵袭性肺真菌病"时，经验性治疗需考虑应用足量的广谱抗真菌药物，以免延误病情。
近年来免疫功能正常人群肺隐球菌病屡有报道[9,10]，回顾患者临床及影像学资料，结合文献报道[11]，患者侵袭性肺隐球菌病在影像学上还是有一些依据的，但总体来讲，肺隐球菌病的影像学缺乏特异性，CT表现各异，形态多样，首先需要与"结核、肿瘤"等相鉴别。最终诊断要靠病理学依据，CT引导下经皮肺穿刺活检及胸腔镜或开胸肺活检均可获取组织病理学依据，支气管镜下钳检病理学检查应是首选的无创手段，该例患者正是通过支气管镜下钳检明确诊断的。既往文献报道支气管镜诊断的真菌性支气管炎病例中假丝酵母菌支气管炎较多，支气管肺隐球菌病的文献报道不多[12]。支气管肺隐球菌病继发HPS国内鲜见报道，文献报道[4]该病可继发HPS，真菌同结核菌有类似之处，均是真核生物，机体均以细胞免疫为主，隐球菌的某些表面抗原可能与血细胞有交叉抗原性，首先隐球菌引起抗原提呈细胞的过度活化，进而持续激活单核–巨噬细胞系统，其一方面大量释放细胞因子引起发热、肝脾肿大及肝功能损害。另一方面其对外周血细胞的病理性吞噬，导致外周血细胞的减少及感染的加重，使HPS的症状更加突出。
无论原发性或继发性HPS，均要重视相关诱因的治疗，在诱因未明确时，往往以对症、支持治疗为主，激素抑制炎症、退热，或静脉注射免疫球蛋白针以及血浆置换等均可在一定程度上延缓病情进展。原发诱因明确后宜尽快针对原发病因治疗，抗病毒、抗结核、抗真菌等。本例患者通过针对性抗真菌治疗后病情明显好转。本例患者治疗成功的经验：在对症支持治疗基础上，及时行骨髓穿刺、支气管镜及相关病原学/病理学的检查以明确诊断。因此，临床医生在治疗HPS时不要忽视侵袭性真菌病的排查，而真菌病的确诊最终需要依靠病理组织学检查。HPS治疗应早期采用免疫调节剂、加强营养对症支持等综合治疗方法。
总之，支气管肺隐球菌病继发HPS临床表现不典型，极易误诊，应引起医务工作者高度警惕。
