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肺奴卡菌病是由奴卡菌感染引起的一种少见病，易发生于免疫功能低下的患者，也可见于免疫功能正常的宿主，特别是有结构性肺疾病患者更易感染奴卡菌，但先前报道较少。近年来，国外报道肺支气管扩张患者感染奴卡菌的发病率增加[1,2]。目前，国内肺支气管扩张合并奴卡菌感染的病例报道极少，本文报道一例肺支气管扩张合并盖尔森基兴奴卡菌感染，并结合近30年国内外肺支气管扩张合并奴卡菌感染的文献进行复习，以提高对奴卡菌病的认识，减少误诊。
患者男，60岁，因"反复咳嗽、咳痰3年，加重5 d"于2014年4月30日入院。患者3年前无明显诱因出现剧烈咳嗽，呈阵发性，伴咳痰，痰液呈黄色黏液性，量少，不易咳出，无臭味，偶有少量咯血，无胸闷、气促，在当地医院诊断为支气管扩张，予对症治疗，症状好转。此后上述症状反复发作，冬重夏轻，尤以食用咸食后加重，予抗感染治疗后好转(具体药物不详)。4月28日再次出现上述症状，性质同前，为进一步治疗，拟"支气管扩张合并感染"收治入院。既往体健，查体：体温36.9℃，脉搏94次/min，血压156/78 mmHg(1 mmHg＝0.133 kPa)，呼吸20次/min，神志清楚，皮肤巩膜无黄染，口唇无发绀，浅表淋巴结未触及，颈静脉怒张，气管居中，胸廓呈桶状胸，肋间隙增宽，双侧触觉语颤减弱，双肺叩诊过清音，两肺呼吸音低，右下肺闻及散在湿性啰音，心律齐，未闻及病理性杂音，腹部平软，无压痛，肝脾肋缘下未及，双下肢无浮肿，神经系统体征阴性。4月28日门诊血常规示白细胞(WBC)计数7.8×109/L，中性粒细胞百分比0.696。4月30日入院胸部影像学检查示斑片状、小片状密度增高影，右肺中上叶合并支气管扩张(图1)。5月2日肺泡灌洗液细胞分类示中性粒细胞0.90，淋巴细胞0.07，上皮细胞0.01，巨噬细胞0.02，嗜酸性粒细胞0.01，提示以中性粒细胞为主，考虑与感染相关。纤维支气管镜检查示右肺中叶炎性病变(图2)，间支气管黏膜充血、管腔通畅，吸出较多脓性痰。T淋巴细胞亚群、免疫球蛋白系列均未见异常，自身抗体、军团菌抗体及肺炎支原体抗体系列阴性；肺功能报告正常。5月4日肺气管镜吸出的痰液示黄色、脓性，镜检：红细胞(＋)/高倍镜视野(HP)，白细胞(＋＋＋)/HP，脓细胞(＋＋)/HP，低倍镜视野下见少量上皮细胞。予哌拉西林/他唑巴坦(4.5 g，1次/8 h)静脉滴注抗感染，并给予化痰、吸氧等对症支持治疗。5月5日肺泡灌洗液镜检示抗酸染色阴性、弱抗酸染色阳性菌(5条/300视野)( 图3、图4)；痰涂片3次找到弱抗酸染色阳性菌，并见硫磺颗粒(图5)；5月2日T淋巴细胞酶联免疫斑点试验(T-SPOT)报告阴性。5月9日肺泡灌洗液培养、痰培养结果示奴卡菌生长。该菌培养2 d可见细小白色菌落，1周后可见典型嵌入琼脂表面皱褶中的白色菌落(图6)；菌落涂片呈革兰染色阳性、分枝状菌丝样，抗酸染色阴性、弱抗酸染色阳性；美国Biomeriex公司的酵母菌鉴定用API20C糖的同化试验均为阴性；经16sRNA及hsp65测序，在Pubmed Blast进行同源性比对，与盖尔森基兴奴卡菌的同源性达100%(FO82843.1)和99%(EF127506.1)。支气管扩张伴奴卡菌感染诊断成立，予加用复方磺胺甲噁唑(0.96 g，3次/d)抗感染。治疗8 d后，患者病情好转，咳嗽、咳痰减少，无畏寒、发热等不适，病情平稳，一般情况可，予带药(复方磺胺甲噁唑)出院，门诊随访。
注：(A)右肺中上叶支气管扩张；(B)肺部斑片状、小片状密度增高影
奴卡菌是革兰染色阳性、需氧丝状细菌，寄生于土壤和腐物中，经呼吸道或皮肤伤口侵入人体。奴卡菌可以导致机会性感染，发病部位以肺部常见，主要感染免疫功能低下者，包括淋巴瘤、其他的恶性肿瘤、移植患者、人类免疫缺陷病毒感染及长期应用糖皮质激素的人群[3]。然而，肺奴卡菌病也可发生于免疫功能正常者，多见于结构性肺病患者。皮质类固醇治疗、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊性纤维化和支气管扩张等是该病的危险因素[4,5]。肺奴卡菌病常与多种慢性呼吸系统疾病伴发，国外报道多为慢性阻塞性肺疾病，国内报道多伴有各种基础疾病导致的免疫功能低下[6]。然而，有关肺支气管扩张合并奴卡菌感染病例报道中[1,7,8,9,10,11,12,13,14,15]，大部分患者免疫功能正常，这可能与支气管扩张形成后导致局部细胞免疫功能失常有关。因此，支气管扩张也是肺奴卡菌病不容忽视的危险因素之一。
肺支气管扩张合并奴卡菌感染的临床表现为发热、咳嗽、咳痰、胸闷，以前两者多见，胸部CT检查主要表现为胸腔积液、空洞、肺实变、浸润性阴影等，病程有急性、亚急性，甚至呈慢性进展[7]。本例患者以发热、咳嗽、咳痰、咯血为主，胸部CT示斑片状阴影，与文献相符[16]。由于奴卡菌感染的临床和影像学表现均无特异性，且易合并其他病原体感染，因此不易诊断，常被误诊为细菌、结核、真菌感染及恶性肿瘤等，导致预后差、病死率高[6]。有文献报道奴卡菌感染死亡病例，与奴卡菌感染不能早期诊断，常规抗菌药物治疗无效，从而加重病情有关，而及时诊断、正确治疗的患者往往预后较好[17,18]。
目前，奴卡菌感染确诊仍有赖于实验室病原菌的分离和培养。大多数奴卡菌培养2 d以上才可见细小菌落，1周后可见典型菌落，呈白色、黄色或橘红色棉球样外观，内含大量分枝状的气生菌丝，并散发出一种特征性的霉味和土臭味。本例痰培养2 d可见细小白色菌落，培养1周见典型嵌入琼脂中表面皱褶的白色菌落；涂片为革兰染色阳性、分枝状菌丝，弱抗酸染色阳性。奴卡菌不是人体的定植菌，很少有实验室污染，因此分离出奴卡菌，即使没有呼吸道感染症状，也应谨慎对待，尤其在患者合并基础结构性肺病如支气管扩张、囊性肺纤维化时[17]。Saubolle和Sussland[19]报道诺卡菌病的临床表现和微生物学差异取决于感染奴卡菌种，奴卡菌不同菌种的药敏结果与致病性均有差异，因此奴卡菌的管理必须是个性化的。准确鉴定奴卡菌到种的水平，在患者的诊断和治疗中起重要作用。目前已发现50余种奴卡菌，其中有16种与人类感染有关[19,20]。引起感染的常见菌种在各个国家并不一致，我国以星形奴卡菌、巴西奴卡菌为主[6]。本例鉴定为盖尔森基兴奴卡菌，目前国内该菌引起肺部感染鲜见报道。
以磺胺类药物为主的联合治疗是奴卡菌感染的主要治疗手段。美国一项多中心研究显示，尽管体外药敏试验显示存在对复方磺胺甲噁唑耐药的奴卡菌株，但是对这些病例使用复方磺胺甲噁唑治疗仍然有效[21,22]。然而对磺胺类药物治疗效果不佳的病例，应及早依据奴卡菌种类进行个性化的治疗。本例患者经多方诊疗，一直未能明确诊断，经验治疗效果差，最终经肺泡灌洗液及痰培养示盖尔森基兴奴卡菌生长，予复方磺胺甲噁唑治疗，病情明显好转出院。
