终末期肝病(End stage of liver disease, ESLD)于20世纪80年代提出，但时至今日仍无严格定义。在ESLD发生发展中，感染因素既是因也是果，即感染可以诱发或加重ESLD肝功能失代偿的发生，也是ESLD发展过程中最容易出现的并发症之一。多重耐药菌、多器官损伤、抗菌药物选择、营养支持治疗、肠道微生态紊乱等是临床一线医师面临的难点问题，ESLD合并感染的诊疗规范迫切需要提高。
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终末期肝病(End stage of liver disease, ESLD)于20世纪80年代提出，但时至今日仍无严格定义，其最为著名的应用范例是2000年美国Mayo Clinic的Malinchoc等创立的终末期肝病模型(Model for end-stage of liver disease, MELD)评分，其后的多项研究证实了MELD评分可有效预测不同病因导致的ESLD生存率。
在ESLD发生发展中，感染因素既是因也是果，即感染可以诱发或加重ESLD肝功能失代偿的发生，也是ESLD发展过程中最容易出现的并发症之一，30%～57%的慢加急性肝衰竭(Acute-on-chronic liver failure, ACLF)由细菌感染诱发，而发生感染并发症的ACLF患者的病死率是无感染患者的4倍[1]。这些临床问题逐渐引起国内感染和肝病学界学者的重视。
目前对于ESLD的定义仍存在争议，多数学者认为泛指各种慢性肝脏损害所导致的肝病晚期阶段，其主要特征为肝细胞功能不能满足人体的生理需求[2]。在肝硬化基础上，肝功能进行性减退导致的以门脉高压、凝血功能障碍和肝性脑病等为主要表现的慢性肝功能失代偿。因此，在大多数情况下认为ESLD大致相当于失代偿期肝硬化所致的慢性肝衰竭，与《肝衰竭诊疗指南(2012版)》[3]中被称为慢加急性(亚急性)肝衰竭是有区别的。这一定义是基于慢性肝脏病理演变，所强调的是以肝硬化为基础的慢性肝病晚期阶段，与目前欧美相关学会所提出的定义趋同。
随着晚期肝病诊治强调早期干预，有学者提出ESLD是各种原因导致的肝功能极度减退甚至衰竭的病理状态，常可发生严重威胁患者生命的并发症，例如肝肾综合征、感染、出血、肝性脑病、腹水、电解质紊乱等。我国HBV慢性感染是ESLD的主要病因，据此学者们进一步提出了乙型肝炎重症化的概念，是指乙型肝炎从轻症(轻、中度炎症)发展至重症(重型肝炎)的过程[4]。这一提法强调了肝脏功能进行性减退的重要性，以及相关并发症的诊治急迫性，目前亦为临床实践广泛接受。
结合上述总结与目前诊治的新进展，中华医学会感染病学分会及相关学会的专家讨论后对ESLD的定义形成初步共识：各种慢性肝病的终末期阶段，主要表现为肝功能严重受损和失代偿，包括ACLF、肝硬化急性失代偿(Acute decompensation of liver cirrhosis, ADC)、慢性肝功能衰竭(Chronic liver failure, CLF)和肝细胞肝癌(HCC)(《终末期肝病合并感染的防治专家共识》编写启动讨论会纪要，待发表)。
无论ESLD的定义是偏重于病理学特征或者肝脏功能进行性减退，其临床诊治水平提高的急迫性是临床一线工作者的共识，尤其是ESLD合并感染的诊治。目前尚无针对ESLD合并感染的相关流行病学数据，但是从欧洲数据来看，肝功能衰竭合并感染的住院患者病死率是无合并感染患者的4～5倍。感染则是肝功能衰竭发生的非常重要的诱因[1]。而在ESLD合并感染的治疗中，患者因长期反复使用抗生素治疗，耐药细菌感染的发生层出不穷[5]，加之肝功能衰竭因素的存在，使得广大一线医务工作者对于该病的诊治颇感棘手，如何规范诊断和治疗ESLD合并感染显得尤为迫切。
ESLD的发生有着共同的病理特点，即肝脏功能的明显减退、肝脏微循环障碍、肝脏局部以及全身性炎症反应、免疫功能缺失紊乱和肠道微生态的紊乱，这些均为感染的发生提供了温床。目前对于ESLD的全身炎症反应综合征(Systemic inflammatory response syndrome，SIRS)尤为关注[6,7]，SIRS、代偿性抗炎症反应综合征(Compensated anti-inflammatory response syndrome，CARS)和混合性拮抗反应综合征(Mixed antagonist response syndrome，MARS)在ESLD合并脓毒症中的作用逐步得到阐明。另外，目前已明确一大类炎性细胞因子，如白介素6(Interleukin，IL-6)、IL-10、IL-8、IL-1α、TNF-α、Fgl2、MCP-1、IFNγ[8,9,10,11]等在疾病进展和感染的发生中均发挥重要病理作用。
目前对于ESLD合并感染的诊断指标尚不明确[12]。依据脓毒症发生中的炎性指标的作用及功能，以下血清标志物：如PCT、CRP、IL-6、IL-8可能在ESLD合并感染的诊断中具有良好价值。由于慢性肝病的不同时期导致机体免疫应答各异，这些炎性因子的诊断方法及具体临界值(Cut-off值)还有待阐述。另外，目前肠道菌群移位被认为在脓毒症的发生、发展中具有重要作用，基于PCR质谱等方法检测肠道菌群的蛋白表达谱也成为诊断感染发生的潜在手段，虽然该方法具有较好的敏感性，但是其特异性有待验证[13,14,15]。目前对于ESLD合并感染的诊断流程需结合生命体征和临床表现、体格检查、感染源的评估以及感染严重性的评估(图1)。
对于ESLD合并感染的抗生素使用是目前临床一线医疗工作者面临的重点和难点。预防性抗感染治疗的时机、经验性抗感染治疗的使用指征和方案选择、抗感染目标治疗的策略(升阶梯治疗、降阶梯治疗)、耐药菌的抗感染治疗策略、具体抗感染药物的选择(肝肾毒性)以及药物剂量调整方案(肝肾功能损害患者)等临床问题均需要规范的指导性意见和建议。目前欧洲肝脏研究学会-慢性肝衰竭(EASL-CLIF)学组针对肝硬化合并感染的细菌谱的情况，针对经验性抗感染治疗形成了推荐意见，可供ESLD合并感染使用抗生素时参考：(1)自发性腹膜炎的细菌谱为大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、肠杆菌、肺炎球菌等，头孢噻肟、头孢曲松和阿莫西林/克拉维酸作为一线推荐治疗方案，美罗培南则作为超广谱-β内酰胺酶(ESBLs)菌株的治疗选择；(2)泌尿系感染的细菌谱包括大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、屎肠球菌、粪肠球菌等，其一线药物推荐头孢噻肟、头孢曲松、阿莫西林/克拉维酸，如泌尿系感染未导致脓毒症的情况下，可推荐环丙沙星和磺胺异恶唑口服治疗，如为ESBLs耐药菌流行地区，呋喃妥因和碳青霉烯类抗生素可供选择；(3)肺部感染的细菌谱包括肺炎球菌、肺炎支原体、肺炎链球菌、流感嗜血杆菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌等，推荐的一线抗菌药物：若为社区获得性感染，推荐头孢曲松、左氧氟沙星和阿莫西林/克拉维酸，非社区获得性感染则推荐美罗培南或头孢他啶联合环丙沙星，如为MRSA则推荐万古霉素或利奈唑胺；(4)皮肤软组织感染的细菌谱包括金黄色葡萄球菌、链球菌、大肠埃希菌、肺炎克雷伯菌、铜绿假单胞菌等，社区获得性感染的一线推荐用药有阿莫西林/克拉维酸或头孢曲松联合氯唑西林，非社区获得性感染推荐美罗培南或头孢他啶联合糖肽类抗菌药物[16]。但值得注意的是，我国区域性的细菌耐药谱不同，因此需要基于国情和各地区的经验性抗生素使用推荐共识和建议。
我国是HBV感染的高发地区，决定了其在ESLD发生中的地位，抗HBV治疗是ESLD合并感染治疗的重要环节。目前核苷(酸)类似物的广泛应用为ESLD的治疗带来了积极疗效，但不可忽视药物的不良反应。恩替卡韦和替诺福韦被国内外多个指南推荐为抗HBV治疗的一线用药。多项大样本研究表明恩替卡韦可以显著改善HBV-ACLF患者的肝功能、降低其MELD评分和近期病死率，并建立了HBV-ACLF患者的疗效预测模型--同济预测进展模型(TPPM)。TPPM模型显示出较MELD模型更好的特异性和敏感性[17,18]。有研究提示替诺福韦会降低ACLF患者的病死率，但研究样本量较小[19]。因此当肾小球滤过率(eGFR)下降时，尚须明确抗HBV药物的安全性及与之联合使用的抗感染药物的选择及剂量调整。
ESLD大多伴随一个或多个器官功能衰竭，多种营养物质的吸收障碍或缺乏尚未引起临床一线医务工作者的足够重视。目前国内外相关临床研究均发现，ACLF患者蛋白质摄入不足十分普遍，但这又与肝性脑病、肝肾综合征等相关并发症中限制蛋白质摄入量形成较为突出的矛盾[20,21]。另一方面，ESLD患者长期营养不良也易导致感染的发生。如何解决并指导这一临床问题十分迫切。对于ESLD合并感染，成年患者的营养支持推荐营养状况综合评估(SGA分级)法，A级：营养良好；B级：轻一中度营养不良；C级：重度营养不良。根据不同的营养状况应给予个体化的营养支持治疗。相对于正常人来说，营养供给量按25～35 kcal/(kg·d)计算，在肝衰竭初期、平台期和恢复期，分别推荐正常需要热卡量的50%左右、80%～100%以及高于正常10%，合并感染时可酌情增加10%左右[22]。
免疫治疗在ESLD中，历史久远，早在20世纪60年代就有临床研究探索糖皮质激素在肝衰竭中的应用策略，然而使用的时机和疗程未能形成共识、特别在不同病因，比如酒精性或慢性乙型肝炎所导致的ESLD中的处理原则各异[23,24]。研究显示，粒细胞集落刺激因子(G-CSF)在ACLF中的治疗可以使患者60 d的生存率提高2倍[24]，但有待更多的临床研究进行验证。胸腺肽α1在重肝中的确切疗效尚有待进一步阐明[25]。通过前述ESLD合并感染的病理生理特点可见，调整免疫功能的紊乱与缺乏仍然是该疾病临床治疗的重要策略之一，可能深切影响ESLD合并感染治疗的观念性转变。目前部分研究显示，胸腺肽能够改善脓毒症患者的近期预后，但是否以及在疾病哪个阶段用于ESLD合并感染的治疗仍有待临床研究和总结[26]。
微生态紊乱(肠道菌群移位、机体不同部位的机会性感染)在ESLD合并感染的发生中占有重要地位，目前国内外针对肠道微生态在慢性肝脏疾病中的发生及干预作用进行了研究[27,28]，但总体的治疗方案和规范操作流程有待达成共识。毋庸置疑的是，微生态领域的研究成果将为ESLD合并感染治疗带来全新的治疗手段。虽然有研究显示，益生菌联合诺氟沙星在ESLD合并自发性腹膜炎的预防和治疗中，并不能改善腹腔感染的预后[29]，但尚需大样本临床研究进一步确定疗效。
总之，结合肝脏病理与功能的ESLD定义直面临床难点，但我们面临的未解决的热点问题诸多，积极开展相关工作并最终形成推荐意见，将为ESLD合并感染的诊疗提供有效和可操作的实践规程。
利益冲突 无
