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肝功能衰竭是由多种因素引起的严重肝脏损害，是以凝血机制障碍、黄疸、肝性脑病和腹水等为主要表现的一组临床症候群。肝功能衰竭的病死率高，其治疗仍是世界性难题。慢加急性肝衰竭(Acute on chronic liver failure，ACLF)仍是我国肝衰竭中最常见类型，其中仅单一乙型肝炎病毒(HBV)感染性ACLF占肝衰竭总数的81.80%[1]。研究表明，发生ACLF的患者中，约25%在病情加重前有诱发因素，如合并甲状腺功能亢进、突然停用拉米夫定(LAM)或接受抗结核治疗[2]，提示慢性乙型肝炎(CHB)治疗过程中要谨防合并其他疾病或突然停用抗病毒药物诱发肝衰竭。肝衰竭以肝细胞大量坏死、肝脏功能衰竭为主要表现，以多种生化指标异常为特点，其预后不仅与致病因素、肝细胞坏死程度等有关，且与肝细胞的再生速度、有无合并症及多器官的损伤有关。因此，了解肝衰竭有关预后因素十分重要[3,4,5]。
以往的研究表明，引起肝衰竭发生的原因大多为肝炎病毒的重叠感染。但近年来，在普遍应用核苷(酸)类似物抗病毒后，发现逐渐出现自行停药、减量及间断应用的情况发生，可导致病毒耐药变异或反弹暴发，肝衰竭的发生率未下降而有上升的趋势，分析这种现象发生的原因有助于在临床早期预防肝衰竭的发生，减少病死率。本研究收集2005至2010年黑龙江省五个中心九家医院收治住院乙型肝炎并发ACLF患者临床资料，明确不规范应用核苷(酸)类似物是否为影响肝衰竭发生的独立因素，对肝衰竭诱因及预后的相关性进行分析。
收集2005年1月至2010年12月哈尔滨医科大学第一临床医学院、哈尔滨医科大学第二临床医学院、黑龙江省医院、黑龙江省211医院、哈尔滨市传染病院、大庆市第二医院、齐齐哈尔市传染病院、佳木斯市传染病院和牡丹江市传染病院收治的乙型肝炎相关ACLF患者559例。其中男性425例，女性134例，年龄17～77岁，平均年龄(46.32±11.11)岁。按其诱因不同分为不规范用药组[n＝53，即违背药品说明书用药指导者，包括HBeAg阳性患者自行停药，获得HBeAg血清学转换和HBV DNA<500 IU/mL后六个月内停药，HBeAg阴性患者未达到HBsAg清除前停药，HBV耐药变异后未按指南推荐换药，减量或间断应用核苷(酸)类似物者等]、HBV活动组[n＝259，HBV DNA持续稳定的患者(HBV DNA升高≥2 lg IU/mL)或患者基线HBV DNA阴性者由阴性转为阳性及缺乏基线HBV DNA者但HBV DNA≥20 000 IU/mL]、感染组(n＝141，细菌或真菌等非病毒性感染者)、药物组(n＝37，病史中明确记载患者应用中药或肝毒性药物者)和其他原因组(n＝69，包括出血、酒精、合并其他病毒感染、甲亢及不明原因者)。所有入选病例以2006年中华医学会感染病分会和中华医学会肝病学分会制定的《肝衰竭诊疗指南》[6]为诊断标准。排除已明确诊断原发性肝癌或其他恶性肿瘤者，同时患有心脑血管或其他系统原发性疾病，并能导致死亡者。
采用回顾性分析研究方法，收集病例并对临床资料进行统一整理和统计。临床资料包括患者一般信息、住院期间血清学指标变化、实验室检查结果及转归信息。疗效判定参考中华传染病与寄生虫病学会人工肝学组制定的《人工肝支持系统的适应征、禁忌证及疗效判断标准》[7]，以患者出院时的治愈好转率作为判断标准。临床好转标准：乏力、纳差、腹胀和出血倾向等临床症状明显好转，肝性脑病消失；黄疸、腹水等体征明显好转；肝功能检查明显好转(总胆红素降至正常值的2～5倍以下，凝血酶原活动度≥40%)。
采用SPSS 23.0软件进行统计学分析。计量资料用
±s表示，组间比较采用t检验；计数资料用例(百分数)表示，采用χ2检验。Logistic回归分析影响乙型肝炎相关ACLF预后相关因素。以P<0.05为差异具有统计学意义。
各组乙型肝炎合并ACLF患者在性别、年龄、血清学指标总胆红素(TBil)、白蛋白(Alb)及谷氨酰转移酶(GGT)方面相比，差异无统计学意义(P值均>0.05)。各组患者血清丙氨酸转氨酶(ALT)、天冬氨酸转氨酶(AST)、凝血酶原活动度(PTA)及HBV DNA相比，差异具有统计学意义(P<0.01)，见表1。
各组乙型肝炎合并慢加急性肝衰竭患者基线特征比较(
±s)
各组乙型肝炎合并慢加急性肝衰竭患者基线特征比较(±s)
| 组别 | 例数 | 性别(例，男/女) | 年龄(岁) | ALT(U/L) | AST(U/L) | TBil(μmol/L) | Alb(g/L) | GGT(U/L) | PTA(%) | HBV DNA(lg IU/mL) |
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 不规范用药组 | 53 | 38/15 | 47.34±10.27 | 297.61±344.48 | 317.71±383.15 | 183.91±184.93 | 32.47± 7.01 | 90.21± 71.17 | 52.06±34.24 | 5.47±1.68 |
| HBV活动组 | 259 | 200/59 | 45.73± 9.89 | 499.22±609.47 | 464.00±557.09 | 273.17±229.82 | 32.61±18.34 | 119.39±111.94 | 34.66±17.29 | 5.85±1.22 |
| 感染组 | 141 | 104/37 | 46.52±12.79 | 308.12±510.16 | 255.20±344.75 | 274.94±204.56 | 29.10± 6.75 | 98.51±167.93 | 32.66±14.34 | 3.35±1.19 |
| 药物组 | 37 | 26/11 | 45.78± 9.93 | 492.88±599.10 | 497.05±661.12 | 273.92±451.00 | 27.99± 5.81 | 101.16± 90.61 | 33.94±15.02 | 5.00±1.67 |
| 其他原因组 | 69 | 58/11 | 47.58±12.95 | 439.61±637.27 | 365.49±587.29 | 256.04±191.00 | 30.99± 5.35 | 132.22± 16.23 | 32.36±14.57 | 2.78±0.70 |
| F/χ2值 | － | 4.272 | 2.317 | 3.406 | 4.440 | 1.718 | 2.233 | 1.329 | 7.799 | 1.620 |
| P值 | － | >0.05 | >0.05 | <0.01 | <0.01 | >0.05 | >0.05 | >0.05 | <0.01 | <0.01 |
注：ALT.丙氨酸转氨酶；AST.天冬氨酸转氨酶；TBil.总胆红素；Alb.白蛋白；GGT.谷氨酰转移酶；PTA.凝血酶原活动度
统计不同诱因组并发症情况(图1)。结果显示，各组主要并发症为出血、继发感染、肝性脑病及肝肾综合征等。其中，不规范用药组出现继发感染者比例最高，其次为肝性脑病和肝肾综合征，并发出血者比例最低；HBV活动组同样为继发感染发生率最高，其次为肝性脑病，而肝肾综合征和出血发生率较低；感染组出现继发感染者比例最高，而肝性脑病、出血和肝肾综合征比例基本相似；在药物诱发肝衰竭患者中，肝肾综合征发生比例最高，其次为继发感染、肝性脑病和出血；其他原因组各种并发症比例较接近，按发生比例从高到低分别为：继发感染、肝性脑病、肝肾综合征和出血。除药物因素诱发的肝衰竭，其他诱因造成的ACLF患者中继发感染的发生率均为最高，且在不规范用药组、HBV活动组及感染诱发组的比例均>50%。肝性脑病在各组发生率比例较为接近。不同诱因组肝性脑病发生率比较，差异无统计学意义(P>0.05)，而各组间并发出血、继发感染及肝肾综合征比率相比，差异具有统计学意义(P值均<0.01)。
所有病例均给予内科综合治疗，绝对卧床休息，给予充足的能量、甘草酸类药物、促肝细胞生长素、腺苷蛋氨酸及还原性谷胱甘肽等药物，补充白蛋白或血浆等支持治疗，维持水及电解质平衡，防治并发症，必要时给予血浆置换、胆红素吸附或腹水回输等治疗。以患者出院时的治愈好转率作为判断标准，将所有病例分为好转组及未愈组，分别统计病例数量及相关资料。不规范用药组中，出院时好转30例，未愈23例，好转率56.6%；HBV活动组中好转170例，未愈89例，好转率65.6%；感染组中好转87例，未愈54例，好转率61.7%；药物组中好转28例，未愈9例，好转率75.7%；其他原因组中好转46例，未愈23例，好转率66.7%。各组治疗效果相比，差异无统计学意义(χ2＝4.234，P>0.05)。
对可能影响肝衰竭预后的8个因素进行分组，包括是否不规范应用核苷(酸)类似物、性别、年龄、血清PTA水平、消化道出血、感染、肝性脑病及肝肾综合征，分别计算数量(表2)。按上述分组整理观察数据，以X1-8为自变量，以ACLF预后为应变量进行Logistic回归分析，结果显示，肝性脑病和肝肾综合征对判断ACLF的预后有显著的意义(P值<0.01)，见表3。
乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭可能危险因素分级
乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭可能危险因素分级
| 危险因素 | 变量名 | 说明 |
|---|---|---|
| 不规范用药 | X1 | 是＝1，否＝0 |
| 性别 | X2 | 女＝0，男＝1 |
| 年龄 | X3 | ≤40＝0，>40＝1 |
| 血清PTA水平 | X4 | ≤30%＝0，>30%＝1 |
| 消化道出血 | X5 | 无＝0，有＝1 |
| 感染 | X6 | 无＝0，有＝1 |
| 肝性脑病 | X7 | 无＝0，有＝1 |
| 肝肾综合征 | X8 | 无＝0，有＝1 |
| 预后 | Y | 好转＝0，未愈＝1 |
乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭预后危险因素分析
乙型肝炎相关慢加急性肝衰竭预后危险因素分析
| 选入变量 | 参数估计值 | 标准误 | Wald(χ2)值 | 95%置信区间 | P值 |
|---|---|---|---|---|---|
| 不规范用药 | －0.530 | 0.323 | 2.689 | 0.313～0.825 | >0.05 |
| 性别 | 0.021 | 0.230 | 0.008 | 0.639～1.583 | >0.05 |
| 年龄 | 0.165 | 0.214 | 0.595 | 0.590～1.372 | >0.05 |
| 血清PTA水平 | 0.181 | 0.204 | 0.788 | 0.816～1.776 | >0.05 |
| 消化道出血 | 0.217 | 0.271 | 0.642 | 0.485～1.397 | >0.05 |
| 感染 | －0.371 | 0.206 | 3.242 | 1.006～2.241 | >0.05 |
| 肝性脑病 | －1.22 | 0.207 | 35.178 | 2.060～4.529 | <0.01 |
| 肝肾综合征 | －1.719 | 0.254 | 45.948 | 3.024～8.025 | <0.01 |
注：PTA.凝血酶原活动度
HBV导致的ACLF发病机制复杂，是多种因素作用的结果，目前认为其主要原因是HBV DNA在肝细胞内持续复制、表达和机体免疫清除过程过于强烈，导致肝细胞损害广泛而严重，在病理上表现为肝组织大块坏死，导致多器官功能损害及衰竭[8]。乙型肝炎相关ACLF起病急骤、病情重、无特异性的治疗，且疗效差、病死率高。随着对ACLF发病过程的深入研究，采取重症监护、药物治疗及对于不能自然转归的患者行原位肝移植手术等治疗手段，肝衰竭的存活率有所提高，但乙型肝炎相关ACLF依旧是严重威胁患者生命的疾病[9]。
本研究收集2005至2010年黑龙江省559例乙型肝炎相关ACLF患者，按其诱因分为不规范用药组、HBV活动组、感染组、药物组和其他原因组。结果提示，HBV活动是诱发乙型肝炎相关ACLF的重要原因。此结果与赵振刚等[10]的研究结果一致。以往的研究证明ACLF的诱因多为合并其他病毒感染及HBV活动，本研究结果提示不规范应用核苷(酸)类似物也为ACLF的重要诱因，提示临床工作者不仅应关注患者是否应用抗病毒药物，更应提醒和监督患者坚持规律用药和定期复查。
乙型肝炎相关ACLF的治疗除基本的支持对症治疗，抗病毒治疗仍至关重要。HBV DNA大量复制可能导致机体产生过强的细胞免疫反应而造成肝细胞大片坏死，通过抗病毒药物降低机体病毒载量，可缓解过强的免疫反应，从而缓解病情[11,12,13]。以往的研究已经证实，抗病毒治疗可改善肝衰竭患者的远期预后，提高其生存率。因此，早期应用抗病毒效果较强的核苷(酸)类似物对治疗肝衰竭是必要的，并应该作为综合治疗的一部分。
乙型肝炎相关ACLF患者易出现感染、肝性脑病、消化道出血及肝肾综合征等并发症，容易加重病情[14]。肝衰竭患者的治疗具有很大的挑战性，积极防治并发症是治疗过程中始终要重视的环节，这已成为肝衰竭救治的重要问题。本研究统计不同诱因引起的ACLF各种并发症的发生率，结果显示，乙型肝炎相关ACLF患者中继发感染的发生率最高，其次为肝性脑病。邬丽娜等[15]的研究结果也明确说明肝性脑病的发生在一定程度上可提示肝衰竭的预后，而多项研究也表明继发感染是影响ACLF预后的重要因素。因此，在综合治疗的同时，应重视院内感染的发生，严格的做好消毒隔离，合理的应用有效的抗菌药物，必要时可考虑预防性应用抗生素，同时应注意继发的真菌感染，在临床工作中具有重大指导意义。
所有病例根据出院时的治疗效果分为好转组及未愈组，比较各组治疗效果统计学无明显差异，但不规范用药组相比其他诱因组好转率更低，提示不规范用药可能预后更差。应用Logistic回归分析不规范应用核苷(酸)类似物、年龄、性别、血清PTA水平及各并发症(消化道出血、继发感染、肝性脑病及肝肾综合征)的出现与ACLF预后的关系。结果显示，肝性脑病及肝肾综合征并发症对判断ACLF的预后有显著的意义，此结果与石新星等[5]的研究结果基本一致。因此，在临床工作中，临床医师可根据并发症出现的情况早期判断预后，采取更加有效可行的治疗措施，避免延误病情。本研究中未证实不规范应用核苷(酸)类似物是乙型肝炎相关ACLF发生的独立因素，但不可否认其仍是乙型肝炎相关ACLF重要诱因之一，其作为ACLF诱因的重要性有待进一步研究证实。
乙型肝炎相关ACLF诱因复杂[16]，深入研究了解其诱因有助于预防疾病的进展以协助治疗。核苷(酸)类似物以其口服方便、价格低廉及不良反应轻等优点已广泛应用于临床，但其疗程较长，尤其对于乙型肝炎肝硬化患者疗程不确定甚至可能终生服药，给患者的经济及心理造成了负担。很多患者不能长期坚持规范用药而导致病毒变异或病情加重，进而发生肝衰竭。核苷(酸)类似物的应用未降低乙型肝炎相关ACLF的发生率反而有所增加的原因就在于此。因此，规范应用核苷(酸)类似物可以有效减少肝衰竭的发生，改善临床预后。应用核苷(酸)类似物抗病毒的CHB也应坚持长期随访和定期复查，对于肝硬化患者则更应该注意复查和规律抗病毒治疗，以减少发生肝衰竭的可能。
利益冲突 无
