分析成人心脏外科术后患者体外膜肺氧合(Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)支持治疗相关医院感染的危险因素，并对其病原学进行分析。
回顾性分析2012年1月至2017年12月在北京安贞医院成人心脏外科术后接受ECMO支持治疗325例患者的临床资料。所有患者根据是否发生相关医院感染分为感染组(n＝132)和非感染组(n＝193)。应用多因素Logistic回归分析成人心脏术后患者体外膜肺治疗发生相关医院感染的危险因素，并对感染患者的病原菌分布进行分析。
325例患者中，继发医院感染132例，感染率为40.62%。其中发生呼吸道感染67例(50.76%)，血液感染40例(30.30%)，手术切口感染15例(11.36%)，泌尿道感染10例(7.58%)。感染组患者的病死率为61.37%(81/132)，非感染组患者的病死率为52.85%(102/193)，两组比较差异具有统计学意义(χ2＝6.356，P<0.05)。单因素分析显示，手术时间长、应用体外循环和ECMO支持治疗时间长均是成人心脏术后ECMO治疗发生相关医院感染的危险因素。多因素Logistic回归分析发现，ECMO治疗时间(OR＝5.565，95%CI＝2.868～10.799，P<0.01)是成人心脏术后ECMO治疗继发医院感染的独立危险因素。132例感染患者中，共检出病原菌364株，其中革兰阴性菌233株，以鲍曼不动杆菌株(79/233，33.9%)和肺炎克伯雷杆菌(32/233，13.73%)为主；革兰阳性菌101株，甲型链球菌、微球菌和卡他球菌各占14.85%(15/101)；真菌30株，白假丝酵母菌占70%(4/30)。
ECMO支持时间是成人心脏术后ECMO治疗发生相关医院感染的独立危险因素，病原菌以革兰阴性菌为主。
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体外膜肺氧合(Extracorporeal membrane oxygenation，ECMO)自1972年首次成功应用于临床以来，已成为挽救严重但可逆的心肺衰竭患者重要的生命支持技术[1]。然而，出血、肾功能衰竭和感染是ECMO支持治疗中最常见的并发症。其中，ECMO相关的医院感染已经成为ECMO支持治疗期间严重的并发症之一，显著增加患者的病死率[2]。相关研究显示：与儿童比较，成人患者ECMO支持治疗后发生医院感染的风险更高(6.1%比20.5%)[3]。然而，目前关于成人ECMO相关医院感染的危险因素仍未完全明确。本研究旨在探究成人心脏外科术后ECMO相关医院感染的危险因素及病原菌分析，为临床预防成人ECMO治疗相关医院感染提供参考与指导。
收集2012年1月至2017年12月在北京安贞医院接受心脏术后ECMO治疗患者325例，其中男性241例，女性84例，年龄(57.20±11.80)岁。根据是否发生相关医院感染分为感染组(n＝132)和非感染组(n＝193)。纳入标准：(1)年龄≥18岁；(2)心脏外科术后接受ECMO治疗；(3)ECMO支持治疗前包括临床表现(发热寒颤、白细胞总数和/或嗜中性粒细胞比例、肺部X片)和经标本培养(血液、痰液、尿液或伤口分泌物等)均未证实存在感染；(4)ECMO支持治疗时间≥48 h。排除标准：(1)心脏外科术前接受ECMO治疗；(2)患者术前存在感染状态(如感染性心内膜炎)；(3)心脏外科术后ECMO支持48 h内撤机或死亡。该研究经医院伦理委员会审批通过(伦理批号：2017050X)，且所有患者均签署知情同意书。
ECMO治疗相关医院感染的诊断标准：发生于ECMO开始24 h后与撤机48 h内的医院感染[4]，并且符合我国卫生部2001年颁布的《医院感染诊断标准(试行)》[5]。主要感染类型判断标准如下，(1)血液感染：①经血管介入性操作，发热>38℃可伴寒颤；②血培养分离出病原微生物。(2)下呼吸道感染：①咳嗽，痰黏稠，出现肺部啰音；②发热>38℃，白细胞总数和(或)嗜中性粒细胞比例增高；③X线显示肺部有炎性浸润性病变；④连续两次痰培养分离到相同病原体。(3)泌尿道感染：①尿检白细胞男性≥5个/高倍视野，女性≥10个/高倍视野；②伴有尿急尿痛且尿液培养革兰阳性菌浓度≥104 cfu/ mL，革兰阴性菌浓度≥105 cfu/mL。
微生物是否为致病菌需要根据培养结果结合研究方法所述的症状体征、感染部位、实验室及影像检查综合判断：(1)正常菌群或条件致病菌连续两次培养为同一菌群；(2)血培养出现的真菌视为致病菌；(3)尿培养阳性且存在临床症状才视为致病菌。
应用SAS 9.4软件对数据进行分析。正态分布的计量资料使用
±s表示，采用方差分析；计数资料使用例(百分数)表示，采用χ2或Fisher确切概率法检验。采用多因素Logistics回归对成人心脏术后体外膜肺治疗相关医院感染危险因素分析，以P<0.05为差异具有统计学意义。
325例患者中，继发医院感染132例，感染率为40.62%。其中呼吸道感染67例，占50.76%；血液感染40例，占30.30%；手术切口感染15例，占11.36%；泌尿道感染10例，占7.58%。感染组患者死亡81例，病死率为61.37%；非感染组患者死亡102例，病死率为52.85%。两组患者病死率比较，差异具有统计学意义(χ2＝6.356，P<0.05)。单因素分析发现，手术时间长、使用体外循环及ECMO支持治疗时间长均是成人心脏术后ECMO治疗发生相关医院感染的危险因素。见表1。
成人心脏术后体外膜肺氧合(ECMO)治疗发生相关医院感染危险因素单因素分析[例(%)]
成人心脏术后体外膜肺氧合(ECMO)治疗发生相关医院感染危险因素单因素分析[例(%)]
| 相关因素 | 感染组(n＝132) | 非感染组(n＝193) | χ2/t值 | P值 | |
|---|---|---|---|---|---|
年龄(岁， ±s) | 56.99±12.30 | 57.34±11.47 | 0.008 | >0.05 | |
| 性别 | |||||
| 男性 | 99(75.00) | 142(73.58) | 0.083 | >0.05 | |
| 女性 | 33(25.00) | 51(26.42) | |||
BMI( ±s) | 24.81±3.54 | 24.04±3.53 | 1.528 | >0.05 | |
| 合并基础疾病 | |||||
| 高血压 | 67(50.76) | 92(47.67) | 0.299 | >0.05 | |
| 2型糖尿病 | 8(20.51) | 84(20.74) | 0.629 | >0.05 | |
| 手术方式 | |||||
| 择期手术 | 118(89.39) | 170(88.08) | 0.134 | >0.05 | |
| 急诊手术 | 14(10.61) | 23(11.92) | |||
手术时间(min， ±s) | 449.32±205.37 | 403.88±190.41 | 1.296 | <0.05 | |
| 体外循环 | 79(59.85) | 94(48.70) | 3.910 | <0.05 | |
| ECMO安装地点 | |||||
| ICU或病房 | 59(44.70) | 82(42.49) | 0.160 | >0.05 | |
| 手术室 | 73(55.30) | 111(57.51) | |||
| ECMO安装方式 | |||||
| 切开 | 97(73.48) | 138(71.50) | 5.642 | >0.05 | |
| 经皮穿刺 | 35(26.52) | 55(28.50) | |||
ECMO治疗时间(h， ±s) | 153.50±104.93 | 104.88±71.51 | 5.872 | <0.01 | |
注：BMI.体质指数；ICU.重症监护室
多因素Logistic回归分析发现，ECMO治疗时间(OR＝5.565，95%CI＝2.868～10.799，P<0.01)是成人心脏术后ECMO治疗继发医院感染的独立危险因素。ECMO辅助时间为0～72 h、72～144 h、>144 h患者发生血液感染的比例分别为18.18%、20.97%和47.92%。随着ECMO辅助时间延长，患者发生血液感染的比例显著增加。不同ECMO辅助时间段各感染类型的比例见表2。
成人心脏术后患者不同体外膜肺氧合(ECMO)治疗时间发生相关医院感染情况
成人心脏术后患者不同体外膜肺氧合(ECMO)治疗时间发生相关医院感染情况
| ECMO治疗时间(h) | 感染患者 | 感染部位[例(%)] | |||
|---|---|---|---|---|---|
| 呼吸道 | 血液 | 手术切口 | 泌尿道 | ||
| 0～72 | 22 | 15(68.18) | 4(18.18) | 3(13.64) | 0 |
| >72～144 | 62 | 33(53.23) | 13(20.97) | 9(14.52) | 7(11.28) |
| >144 | 48 | 19(39.58) | 23(47.92) | 3( 6.25) | 3( 6.25) |
132例医院感染的患者中，共分离病原菌364株。革兰阴性菌233株，占64.01%，其中以鲍曼不动杆菌株、肺炎克伯雷杆菌和铜绿假单胞杆菌为主，分别占33.9%(79/233)、13.73%(32/233)、12.88%(30/233)；革兰阳性菌101株，占27.75%，其中以甲型链球菌、微球菌和卡他球菌为主，均占14.85%(15/101)；真菌30株，白假丝酵母菌、光滑球拟假丝酵母菌分别占70.00%(21/30)和13.33%(4/30)。血液中分离菌株最多，共194株，占53.30%；其次是痰液分离菌株156株，占42.86%。主要病原菌分布、菌种来源及构成比见表3。
体外膜肺氧合(ECMO)治疗相关医院感染的主要病原菌分布与构成比
体外膜肺氧合(ECMO)治疗相关医院感染的主要病原菌分布与构成比
| 菌种 | 菌株来源[株(%)] | 合计 | 构成比(%) | ||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| 血液 | 痰液 | 切口分泌物 | 尿液 | ||||
| 革兰阴性菌 | 119( 51.07) | 106(45.49) | 6( 2.58) | 2( 0.86) | 233 | 64.01 | |
| 鲍曼不动杆菌 | 36( 45.57) | 41(51.90) | 2( 2.53) | 0 | 79 | 21.70 | |
| 肺炎克伯雷菌 | 15( 46.88) | 17(53.12) | 0 | 0 | 32 | 8.79 | |
| 铜绿假单胞菌 | 18( 60.00) | 11(36.67) | 1( 3.33) | 0 | 30 | 8.24 | |
| 阴沟肠杆菌 | 16( 84.21) | 0 | 1( 5.26) | 2(10.53) | 19 | 5.22 | |
| 嗜麦芽寡养单胞菌 | 7( 50.00) | 7(50.00) | 0 | 0 | 14 | 3.85 | |
| 其他 | 27( 45.76) | 30(50.85) | 2( 3.39) | 0 | 59 | 16.21 | |
| 革兰阳性菌 | 45( 44.55) | 50(49.50) | 5( 4.95) | 1( 0.99) | 101 | 27.75 | |
| 甲型链球菌 | 8( 53.33) | 6(40.00) | 1( 6.67) | 0 | 15 | 4.12 | |
| 微球菌 | 5( 33.33) | 8(53.33) | 1( 6.67) | 1( 6.67) | 15 | 4.12 | |
| 卡他球菌 | 6( 40.00) | 9(60.00) | 0 | 0 | 15 | 4.12 | |
| 表皮葡萄球菌 | 6( 54.55) | 3(27.27) | 2(18.18) | 0 | 11 | 3.02 | |
| 其他 | 20( 44.44) | 24(53.33) | 1( 2.22) | 0 | 45 | 12.37 | |
| 真菌 | 30(100.00) | 0 | 0 | 0 | 30 | 8.24 | |
| 白假丝酵母菌 | 21(100.00) | 0 | 0 | 0 | 21 | 5.77 | |
| 光滑球拟假丝酵母菌 | 4(100.00) | 0 | 0 | 0 | 4 | 1.10 | |
| 其他 | 5(100.00) | 0 | 0 | 0 | 5 | 1.37 | |
| 合计 | 194( 53.30) | 156(42.86) | 11( 3.02) | 3( 0.82) | 364 | 100.00 | |
由于研究纳入的人群特点、感染定义及预防感染策略不尽相同，不同研究的ECMO治疗相关医院感染发生率不同。成人ECMO支持治疗相关的医院感染发生率为3.5%～65.0%[6,7]。该研究中ECMO继发医院感染率为40.62%。研究发现，继发于ECMO使用的医院感染可使患者死亡风险增加38%～63%，其中血液感染最为凶险[8,9]。Steiner等[10]研究表明，血液感染可使ECMO辅助治疗患者死亡风险增加3倍。因此，识别ECMO相关医院感染的危险因素，预防医院感染，尤其是血液感染至关重要。
随着外科技术、ECMO支持技术、设备性能及重症监护室(ICU)管理水平逐渐提高，不同研究时间段的医院感染的危险因素可能发生变化。该研究侧重于手术相关因素和ECMO特有的因素，对ECMO使用后相关医院感染的危险因素进行分析。ECMO置管技术和方式可能与感染相关。大量研究表明，无论新生儿、小儿或成人群体，相比较静脉-静脉辅助(VV-ECMO)，静脉-动脉辅助(VA-ECMO)可增加患者感染风险[3,8,9]。并且成人ECMO辅助的患者，经颈动静脉置管比经股动静脉置管发生感染的风险低[11]。本研究中接受ECMO治疗的患者均为心脏术后出现心肺循环衰竭的患者，所有患者均为VA-ECMO辅助技术；经股动静脉置管更方便、快捷且安全，绝大多数ECMO患者采用了股动静脉置管的方式。
单因素分析发现，手术时间长、应用体外循环技术和ECMO支持治疗时间长均可增加ECMO治疗相关感染风险。随着手术和体外循环时间的延长，患者发生多脏器功能障碍的风险增加[12]。Vincent等[13]研究发现，多器官功能衰竭评分(SOFA评分)是成人患者出现感染的独立危险因素。然而该研究结果未显示手术时间和应用体外循环是增加ECMO治疗相关感染风险的独立危险因素。可能原因如下：(1)手术时间长短与医师手术技巧、手术策略及心脏疾病复杂程度等因素有关，因此手术时间长短可能存在一定差异；(2)手术时间显著延长的患者多因为术中出现严重并发症，可能造成了不可逆的心功能损伤，无ECMO应用指征；(3)体外循环技术和循环耗材性能等显著提高使得体外循环对机体产生的不利影响(如全身炎症反应、再灌性脏器损伤和栓塞事件等)已经很小。
进一步多因素Logistic回归分析显示：ECMO支持治疗时间是成人心脏术后患者体外膜肺治疗发生医院感染的独立危险因素，并且ECMO支持治疗>72 h的患者发生医院感染的风险显著增加。且Burket等[4]发现，ECMO支持治疗11～20 d的患者发生医院感染风险是治疗3～10 d患者的3倍，而支持治疗21～30 d的患者发生医院感染的风险则高达7倍。此外，Vogel等[8]研究发现小儿和成人比新生儿发生ECMO相关感染的风险更高。本研究中未发现年龄递增与感染风险增加的相关性，这可能与本研究仅纳入成人群体而且患者多为年轻患者(平均年龄57.2岁)相关。由于纳入人群特点，样本量大小，手术技术以及ECMO管理水平等因素影响，既往研究中ICU滞留时间、ECMO辅助时间、呼吸机辅助时间、二次气管插管、气管切开等可增加ECMO使用相关的医院感染风险，但是上述危险因素是否为独立危险因素仍未达成共识[14,15,16]。
就医院感染部位而言，一项纳入1 417例ICU患者的回顾性研究中，呼吸道感染比例最高，占64.7%，其次是泌尿系统感染(17.6%)，而血液感染仅占12%[17]。然而ECMO支持治疗的医院感染的患者中，血液感染最常见，发生比例占所有感染的32.6%～89.4%，其次是呼吸道感染、泌尿系统感染及外科切口感染[9,18]。这可能与ECMO的体内置管创伤大、置管管径粗、血泵与膜肺连接的接口多及膜肺更换过程等血液接触病原菌的机会增多有关。而该研究中，呼吸道感染的比例高于血液感染的比例。这可能与ECMO治疗期间经验性应用抗菌药物及逐渐完善的ECMO抗感染管理有关。此外，关于ECMO治疗期间呼吸道感染与非ECMO治疗的ICU呼吸道感染之间的异同的研究较少，但ECMO治疗可增加呼吸道感染的风险[3,19,20]。
医院感染的病原体分布广泛，包括革兰阴性菌、革兰阳性菌和真菌等。并且不同研究报道的ECMO治疗中培养证明的致病菌也不尽相同[21,22]。体外生命支持协会注册研究显示：接受ECMO治疗的患者培养阳性的致病菌绝大多数为凝固酶阴性的葡萄球菌、白假丝酵母菌和铜绿假单胞菌[9]。该研究显示：革兰阴性菌是最常见的致病菌，其中鲍曼不动杆菌、肺炎克伯雷菌和铜绿假单胞菌是最常见的3种致病菌；真菌感染中以白假丝酵母菌最常见。本组资料中的病原菌分布情况与相关研究存在差异，这可能与患者心脏外科术后处于严重的疾病状态和ECMO支持治疗前后预防性应用广谱抗菌药物有关。
由于ECMO辅助期间保温水箱强大的体温调节作用，体温波动及寒颤等感染征象不易察觉。目前，确诊ECMO继发感染的金标准仍然是标本培养，尤其是血培养。ECMO支持治疗期间，应加强血常规、C-反应蛋白和降钙素原等指标的检测，可帮助及时诊断感染。同时应明确心脏术后患者ECMO使用和撤除指征，尽可能缩短ECMO支持治疗时间。下列经验可有效缩短ECMO治疗时间，降低感染发生：(1)外科积极纠正低心排的根本原因，如心肌缺血(怀疑桥血管急性闭塞)、心脏瓣膜矫治不理想、迟发性心包填塞等；(2)ECMO治疗期间，加强心、肺、肾等重要脏器评估，存在病情稳定和好转趋势，及时降低辅助流量至循环流量的25%～30%，并用合理的心血管活性药物过渡；(3)合理应用呼吸机辅助，避免通气相关肺损伤；(4)维持血红蛋白10 g/L，血小板100×109/L，注重肠内营养，降低ECMO并发症相关的病情恶化。此外，ECMO辅助>3 d可经验性应用广谱抗菌药物，且尽早根据细菌培养和药敏结果调整抗菌药物。而且ECMO放置及维护期间应严格执行无菌操作，以减少医院感染率。
该研究仍存在一定局限：(1)单中心回顾性研究，纳入患者具有高度选择性(均为心脏术后严重心肺衰竭状态，机体免疫力严重低下)，因此，总感染率偏高；(2)在ECMO放置前，部分成人心脏术后部患者应用了抗菌药物，其他ECMO感染相关危险因素有待进一步研究。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
