手足口病(HFMD)是我国儿童常见的，以肠道病毒71型(EV71)或柯萨奇病毒A组16型感染为主的急性传染病，主要侵犯学龄前儿童^[1,2]。据统计，近年来新增的HFMD患儿多由EV71型病毒感染，其具有高度嗜神经性，起病急、进展快，重症病例可引起一系列神经系统病变：无菌性脑膜炎、脑炎、脑干脑炎、脑脊髓炎、脊髓灰质炎样综合征等并发症，致残率和病死率极高，早期对该病进行有效治疗，对改善患儿预后意义重大^[3]。有研究表明，Mg^2＋作为一种内源性保护因子，对脑损伤后导致神经元的延迟性或继发性损害起着重要的保护作用^[4]。作为常用的Mg^2＋制剂硫酸镁和氯化镁，其已应用于临床治疗脑中风和蛛网膜下腔出血，被证明是安全有效的。镁是天然的钙通道阻滞扩张血管剂，临床观察发现，硫酸镁治疗重症破伤风可抑制儿茶酚胺过度释放^[5]。动物研究发现，颅脑损伤早期补充硫酸镁可有效减轻脑水肿，降低血清神经元特异性烯醇化酶(NSE)含量，减轻继发性脑损伤^[6]。但硫酸镁注射液对HFMD的脑保护作用如何未见报道，本研究拟探讨硫酸镁注射液对EV71型病毒感染重症HFMD患儿是否有脑神经保护作用。

HFMD是由EV71型病毒、柯萨奇病毒A组和埃可病毒等多种肠道病毒引起的一种急性传染病，世界大部分地区均有流行报道，1969年在美国加利福尼亚州发现EV7I后，世界许多国家都有报告EV71暴发流行，1975年在保加利亚和1978年匈牙利出现以脑炎或肢体瘫痪等神经系统受累症状为主的大规模的HFMD暴发^[9]。自1998年中国台湾地区发生HFMD暴发以来，上海、安徽、河南、山东及广东等地区不断有暴发流行。HFMD严重威胁着5岁以下，特别是3岁以下儿童的健康，已成为我国儿童传染病中死亡人数最多的疾病。EV71病毒为嗜神经病毒，可导致不同程度中枢神经系统受累及脑功能障碍，aEEG异常^[10]，而HFMD进展的根源和促进原因是中枢神经系统受累及脑功能障碍^[11,12]。

有研究认为，中枢神经系统受到损伤时外周血清及脑脊液中S100β蛋白及NSE水平可显著升高，可特异性地反映损伤的严重程度^[13,14,15]。张传新等^[16]研究发现，合并脑炎HFMD患儿血清NSE含量与脑脊液NSE的含量呈正相关，血清NSE水平反映神经细胞损伤严重程度，动态观察NSE含量的变化，可及时发现疾病的发生发展及转归预后。该研究相关性分析结果显示，S100β蛋白与NSE浓度呈正相关，说明在重症HFMD患儿中S100β蛋白与NSE一样可反映神经细胞损伤严重程度。两组患儿S100β蛋白及NSE均较治疗前下降，硫酸镁组S100β蛋白及NSE浓度较对照组下降更明显，提示应用硫酸镁注射液治疗后脑损伤恢复快，因此动态检测S100β蛋白及NSE浓度有助于了解脑损伤好转程度，可及时发现疾病的发生发展及转归预后。有研究显示，内皮素是神经系统细胞所产生，其水平与脑损伤的严重程度呈正相关，可监测内皮素的水平用于评价脑损伤程度和治疗效果^[17,18,19]。该研究结果发现，两组患儿内皮素均较治疗前有上升，说明重症HFMD患儿脑神经细胞损伤释放大量内皮素，可反映脑损伤程度；经治疗后，硫酸镁组内皮素浓度明显降低于对照组，硫酸镁组痊愈率显著高于对照组，硫酸镁组平均住院时间较对照组明显缩短，提示硫酸镁注射液在HFMD神经系统受累辅助治疗中可促进神经细胞恢复，改善临床症状，缩短病程，对神经具有保护作用，这可能与降低内皮素有关。

有研究认为，病毒性脑炎脑脊液及血清中Mg^2＋越少，中枢神经系统损伤越重^[20]。在脑损伤时，Mg^2＋能抑制作为自由基清除剂SOD的降低，是因为Mg^2＋可减少氧自由基生成，提高神经细胞抗氧化能力，使神经细胞受氧自由基破坏减少，从而SOD的消耗量减少，而SOD神经系统保护作用的机制是通过改善血脑屏障通透性，增加脑血流量，促进神经细胞恢复，减少神经细胞死亡^[21,22,23]。MDA是氧自由基攻击细胞膜多价不饱和脂肪酸产生的脂质过氧化终产物，可反映脂质过氧化程度，也可间接反映活性氧的生成及组织细胞损伤程度^[24]。该研究观察到合并神经系统受累的重症HFMD患儿治疗前存在MDA升高、SOD下降，说明HFMD患儿存在氧化与抗氧化失衡；经硫酸镁注射液治疗后，硫酸镁组较对照组MDA浓度降低，SOD浓度增高，说明MgSO₄可改善氧化与抗氧化失衡，与大多数研究结果相符^[25,26]。相关性分析显示，HFMD患儿内皮素、S100β蛋白、NSE异常与MDA、SOD浓度水平具有一定相关性，提示EV71病毒感染后HFMD患儿的神经系统受累可能与机体氧化应激失衡有关，硫酸镁注射液对EV71型病毒感染后HFMD的神经保护作用可能与清除氧自由基有关。

有研究表明，aEEG可早期发现神经损伤及脑功能异常，是早期准确预测脑损伤的指标^[27]。该研究中120例伴有神经系统损伤的重症HFMD患儿中，73.33%患儿存在不同程度的aEEG异常，说明aEEG异常可发现重症HFMD中神经系统的损伤；经治疗后两组患儿异常脑电活动均较治疗前有所改善，硫酸镁组aEEG恢复正常率高于对照组，进一步提示硫酸镁注射液辅助治疗对并发神经系统受累的HFMD脑功能的保护作用。

综上所述，S100β蛋白及内皮素可反应HFMD患儿脑损伤的严重程度，MDA及SOD在重症HFMD中存在氧化与抗氧化失衡，相关性分析显示HFMD患儿内皮素、NSE、S100β蛋白异常与MDA、SOD浓度水平具有一定相关性，硫酸镁组治疗有效性、平均住院天数均优于对照组，说明硫酸镁注射液辅助治疗对伴神经系统损伤的HFMD患儿有脑功能保护及促进神经细胞恢复作用，其机制可能与清除氧自由基有关。且MDA、SOD、S100β蛋白、NES及内皮素检测方法快速、特异、需血量少，为早期治疗合并神经系统受累的重症HFMD患儿提供检测手段，并结合具有床旁、无创、便捷等优点的aEEG监测脑功能状态及辅助预后判断，具有很好的临床适用性，有助于早期治疗从而减少致残率及病死率。但该研究样本量偏小，且为单中心的研究，期望能进行更大样本的多中心研究以获得更可靠的结论。